[发明专利]一种3-醛基-4-氯吡啶的制备方法

说明书

本发明公开了一种3‑醛基‑4‑氯吡啶的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明的技术方案要点为：以吡啶为原料，首先进行选择性氯化，在通过分子蒸馏处理得到纯净的4‑氯吡啶，然后在N,N‑二甲基甲酰胺进行取代反应得到3‑醛基‑4‑氯吡啶。本发明与现有技术相比具有以下有益效果：本发明合成方法简单、原料价格低廉，有利于工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3-醛基-4-氯吡啶的制备方法。

背景技术

吡啶化合物是具有良好生物活性的含氮杂环化合物，广泛应用于医药和农药的合成研究。吡啶主要用于合成医药、农药和橡胶助剂，吡啶类农药被称为第四代农药，具有高效、低毒的特点，与人和生物具有良好的环境相容性，符合农药的发展要求和趋势，含吡啶环的化合物逐渐成为农药创制的主要方向之一，非常具有发展前景。例如在医药行业用于抗癌药物伊马替尼，抗结核病的异烟肼等。在橡胶助剂行业用于合成秋兰姆类超级硫化促进剂四硫化双五亚甲基秋兰姆，二硫代氨基甲酸盐类超级促进剂五亚甲基二硫代氨基甲酸哌啶盐等。另外吡啶还可以合成多种新型精细化工中间体，许多产品都属于新开发的小吨位、高附加值的医药、农药和助剂的中间体，如2-甲基吡啶、3-氨甲基吡啶、4-羟基吡啶等。还例如四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶化合物可以作为5HT2A受体拮抗剂、细胞外信号调节蛋白激酶抑制剂、哺乳动物P2X7调节剂，以及具有抗乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖活性和抑制肝癌细胞HepG2的增殖。

因此，以吡啶为原料，首先进行选择性氯化，在通过分子蒸馏处理得到纯净的4-氯吡啶，然后在N,N-二甲基甲酰胺进行取代反应得到3-醛基-4-氯吡啶。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种3-醛基-4-氯吡啶的制备方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种3-醛基-4-氯吡啶的制备方法，其特征在于具体步骤为：

(1)、在吡啶中加入氯代试剂，40℃保温反应1h，然后升温至60℃反应1h后，冷却至室温；过滤，滤液转入水洗至中性，浓缩，得到4-氯吡啶粗品；所述的氯代试剂为次氯酸钠，氯化亚砜，N-氯代琥珀酰亚胺；所述的吡啶与氯代试剂的投料量摩尔比为2:1～1.5。

(2)、将4-氯吡啶粗品先在温度为40～50℃，真空度小于200Pa的条件下，进入分子蒸馏装置，脱除残留的水等杂质。再将处理后所得到的产品重新加入进料器，在一定温度和真空度下进行第二次分离精馏，冷凝管通入冷凝水，冷肼充满液氮，在第一次蒸馏时未脱除的水分以及溶剂将在冷肼壁面上冷凝下来，经脱色和精制的4-氯吡啶酯在中间冷凝器壁面上聚集，靠重力作用逐渐从溜出物出口流出，未蒸出的残液从残液出口收集，最后得到纯品4-氯吡啶；所述的一定温度为50～60℃；所述的真空度为5.0Pa。

(3)、在-50℃条件下，把正丁基锂溶于四氢呋喃，再缓慢滴加二异丙胺，保持温度不超过-40℃，滴加完后保持温度缓慢滴加溶有4-氯吡啶的四氢呋喃溶液，滴加完后降温至-20℃，保持温度不变，缓慢滴加N,N-二甲基甲酰胺，滴加完后，保持-20℃反应20min，在升温至0℃反应20min，最后倒入冰水中，在0℃条件下，缓慢滴加稀盐酸溶液，调节反应液pH为中性，然后用二氯甲烷萃取反应液多次，浓缩反应液后得到3-醛基-4-氯吡啶。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

在四口瓶中，加入吡啶16g(0.2mol)，再加入次氯酸钠15g(0.2mol)，40℃保温反应1h，然后升温至60℃反应1h，冷却至室温；过滤，滤液转入水洗至中性，浓缩，得到4-氯吡啶粗品19g，HPLC检测纯度为61％。

实施例2