[发明专利]一种雄性激素受体抑制剂的晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及一种雄性激素受体抑制剂的晶型及其制备方法。具体而言，本发明涉及一种如式(I)所示的雄性激素受体抑制剂的结晶形式及其制备方法。本发明的新晶型具备良好的稳定性，可更好地用于临床治疗。

技术领域

本发明涉及一种雄性激素受体抑制剂的新的晶型及其制备方法。

背景技术

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤，是前列腺腺泡细胞异常无序生长的结果。正常前列腺上皮细胞的分化与生长以及前列腺癌的发展依赖于雄性激素，雄性激素主要在睾丸中被合成，大约占80～90％。合成的雄性激素进入细胞后结合雄性激素受体(Androgen receptor，AR)，引起热休克蛋白(HSP)从AR上解离并使AR进入细胞核，激活多个下游基因，包括前列腺特异抗原(PSA)。早期的前列腺癌对雄性激素敏感，施行睾丸切除术(去势)能够明显抑制前列腺癌的发展。但是去势手术具有一定的时效性，许多患者经过去势后一段时间经历了从雄性激素依赖性到雄性激素非依赖性的转变，对于抗雄性激素治疗不再有效，发展为雄激素非依赖性前列腺癌(androgenindependent prostate cancer，AIPC)，而AlPC的发生仍与PCa细胞内AR信号通路的活化有重要关系。

WO2014036897公开了一类新的AR拮抗剂，其中包括式(I)所示化合物，该化合物具有优异的活性以及更小的副作用，因此具有广阔的临床前景。

WO2017041622公开了式(I)所示化合物的I晶型；CN106518773A公开了式(I)所示化合物的II晶型。

众所周知，化合物可以以多种晶体形式存在。而作为药用活性成分的化合物晶型结构往往影响到该药物的化学和物理稳定性，结晶形式、制备方法及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。不同晶型的理化性质都略有不同，也会影响最终成药的药效及稳定性。因此，改善化合物的各方面性质是很有必要的，需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好理化稳定性的新晶型。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式(I)所示化合物的新晶型，新的晶型具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，可更好地应用于临床。

本发明一方面提供了一种式(I)所示化合物的B晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为4.52、9.215、13.92、14.98、18.62、23.99和32.822处有特征峰。

在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的B晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为4.52、9.215、13.92、14.98、18.62、23.28、23.99、28.63、32.822和33.33处有特征峰。

在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的B晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为4.52、9.215、13.92、14.98、18.62、19.47、23.28、23.99、28.63、32.822、33.33、37.825和38.31处有特征峰。

在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的B晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物的B晶型的方法，所述方法包括：

(1)方法一，将式(I)所示化合物溶解于适量的溶剂中，挥发析晶，得到目标B晶型，所述溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或多种；或