[发明专利]二氟甲基取代噁烷-2-酮的合成方法

说明书

本发明涉及一种制备二氟甲基取代噁烷‑2‑酮的合成方法，该方法以化合物III为原料，经过氟代、脱保护两步反应制备得到化合物I；本方法操作简便、反应易于监控，合成周期短，收率高、风险低、成本低，适于工业化生产；

技术领域

本发明涉及一种二氟甲基取代噁烷-2-酮的合成方法，本发明属于有机合成领域。

背景技术

4,4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮作为制备具有磷酸肌醇-3激酶调节活性或功能的苯并氧杂吖庚因唑烷酮化合物的中间体，WO2017001645A1、WO2017001658A1公开的4,4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的合成方法，如下式所示，需以化合物1为原料经过氧化、氟代、脱保护、两步选择性上保护、叠氮化钠取代、还原、脱保护及成环9步反应制备得到。发明人发现，化合物2不稳定且挥发性强，-20℃充氩气条件下仅可稳定保存4-5天；并且化合物2的纯度对氟代反应影响较大，发明人发现当化合物2的纯度小于80％时，核磁监控氟代反应制备化合物3非常杂乱，纯化后得到化合物3收率小于30％；为提高氟代反应收率，需精馏纯化制备纯品化合物2，但纯化过程损失较大。化合物3无法通过薄层色谱和液相色谱检测，导致氟代反应不易中控。此外，由化合物6制备化合物7时，需要使用危险性高的叠氮化钠，所引入的叠氮基团需要使用昂贵的钯催化剂氢化还原至氨基。综上所述，现有的制备4,4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的方法存在反应风险性高、反应周期长、不易中控、不易存储、成本高、原子经济性差等问题，不适合工业化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是在于提供一种安全简单的二氟甲基取代噁烷-2-酮及其立体异构体、水合物、溶剂化物的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案可用以下流程表示：

其中，n＝1，2，3；

(1)步骤1，化合物III在氟化试剂的作用下，制备得到化合物II。所述氟化试剂选自二乙胺基三氟化硫(DAST)、N,N-二乙基-S,S-二氟-硫化亚胺四氟硼酸盐(XtalFluor-E)、XtalFluor-E\氟化氢吡啶、XtalFluor-E\三乙胺三氢氟酸盐、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫、二甲氨基三氟化硫或2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂，优选为DAST或BAST；所述氟化试剂与化合物III的投料摩尔比为1～2.5:1；适合所述反应的有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙腈、四氯化碳、乙二醇、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、苯、DMF或THF中的一种或多种，优选为二氯甲烷或甲苯中的一种或两种；适合所述反应的温度为0～35℃；更进一步的，加入氟化试剂时，需控制反应液温度不超过10℃。

所述反应可以方便地采用磷钼酸显色方法进行反应监测和中控。所述氟代反应未检测到单氟代或异位二氟代等副产物；

所述氟代反应结束后，控制反应液内温低于40℃淬灭反应，加入第一有机溶剂萃取、合并有机相干燥、过滤浓缩，通过快速柱色谱分离制备得到粗品化合物II；所得粗品化合物II可在第二有机溶剂中打浆制备得到纯度高达99％的白色固体化合物II；所述第一有机溶剂选择二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、THF或DMF中的一种或多种；所述第二有机溶剂选自甲叔醚、石油醚、正己烷或正庚烷中的一种或多种。

化合物III可依据US20070004728中公布的2-氧代-3-(三苯基甲基)-1,3-噁唑烷-4-甲醛的方法制备得到。