[发明专利]一类新的依替米贝衍生物及其制备方法

说明书

本发明提供了一类新的依替米贝衍生物，其特征在于，其结构式如式I所示：本发明所述的依替米贝衍生物提高了依替米贝的水溶性，更有利于药物的临床使用。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一类新的依替米贝衍生物及其制备方法。

背景技术

依替米贝是一种胆固醇吸收抑制剂/NPC1L1抑制剂，可作为纯合子家族饮食控制以外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)联合应用于治疗原发性(杂合子家族性或非家族性)高胆固醇血症，可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白；与他汀类联合应用，可作为其他降脂治疗的辅助疗法(如LDL-C血浆分离置换法)，或在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平；作为饮食控制以外的辅助治疗，用于降低纯合子家族性谷甾醇血症患者的谷甾醇和植物甾醇水平。

依替米贝亲脂性强，油水分配系数logP＝4.5,因此在水中的溶解度极低(23℃，0.012mg/ml)，这些因素影响了药物剂型的设计且现有剂型生物利用度较低(35-65％)。较差的溶解度与溶出度导致治疗效果下降，对药物的临床推广造成很大的障碍。因此，通过结构修饰提高依替米贝水溶性具有很高的研究价值。

发明内容

本发明的目的在于公开一类新的依替米贝衍生物，提高了依替米贝的水溶性，便于药物的临床推广。

为实现上述目的，本发明提供了一类新的依替米贝衍生物，其结构式如式I所示：

其中，R选自下表：

本发明还提供了一类新的依替米贝衍生物(式I结构化合物)的制备方法，该方法以(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮为起始物，醚化，TBDMSCl保护后，与苄基保护的4-[[(4-氟苯基)亚氨基]甲基]-苯酚偶联、环合、酸化、氢化，最后经重结晶得到目标产物。

进一步地，按照上述方法制得化合物A10，其结构式如下所示：

进一步地，制备所述化合物A10的第一步：将(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮溶于DMF，依次加入碳酸钾和N-羟乙基吗啉，加料完毕后室温搅拌2h，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体，即中间体A10-1。

进一步地，制备所述化合物A10的第二步：将苄基保护的4-[[(4-氟苯基)亚氨基]甲基]-苯酚溶于DMF，依次加入碳酸钾和氯苄，加料完毕后室温搅拌2h，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体，即中间体A10-2。

进一步地，制备所述化合物A10的第三步：先将TiCl₄溶于二氯甲烷，0℃滴加Ti(O-i-Pr)₄，保温反应30min，制得TiCl₄+Ti(O-i-Pr)₄混合溶液；

中间体A10-1和中间体A10-2溶于二氯甲烷，-15℃依次滴加DIPEA和TiCl₄+Ti(O-i-Pr)₄混合溶液，滴加完毕继续反应2h，然后滴加冰乙酸，冰浴冷却，将反应液倒入7％酒石酸水溶液，搅拌1h，自然升温至室温，加入20％亚硫酸氢钠溶液，继续搅拌2h，有机层分离，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液建业浓缩，甲醇打浆，得白色固体，即中间体A10-3。