[发明专利]一种磁共振成像造影剂、其制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种磁共振成像造影剂、其制备方法及应用。所述制备方法包括：使α,ω‑双胱胺聚乙二醇与α‑环糊精反应，形成准聚轮烷，之后以Z‑酪氨酸封端得到Z‑酪氨酸封端的聚轮烷，而后与炔丙基羰基咪唑反应，形成表面炔基修饰的可快速还原裂解聚轮烷，再通过点击化学与端基为叠氮的赖氨酸二代树形分子反应形成赖氨酸二代树形分子接枝的可裂解聚轮烷，之后键接钆螯合物并负载钆，形成钆螯合物修饰的赖氨酸二代树形分子接枝的可裂解聚轮烷。本发明的磁共振成像造影剂的生物相容性好，毒性低，弛豫率高；本发明还引入了AS1411适配体作为靶向分子，来实现对细胞膜过表达核仁素的肿瘤细胞及肿瘤的多价靶向，更利于体内肿瘤磁共振成像。

技术领域

本发明涉及一种磁共振成像造影用的造影剂及其制备方法，以及所述磁共振成像造影剂 在制备具有肿瘤检测功能的产品中的应用，属于药剂制备技术领域。

背景技术

随着科技的发展，磁共振成像已成为临床检测疾病的一种有效手段。相较于其它临床成 像技术，磁共振成像在揭示解剖学结构，尤其是在探测炎症组织以及固体肿瘤方面具有诸多 优势。此外磁共振成像还具有无电离辐射损伤、多参数成像为医生提供大量的诊断信息以及 三维定位能力。但为了进一步提高成像的灵敏度和准确率，通常需要造影剂来增强成像对比 度。

目前，临床用的造影剂一般为钆的小分子螯合物。这类小分子造影剂存在一些缺点，如 血液循环时间短、弛豫率低、无靶向性，具有一定的毒性，临床上对于肾功能不全患者存在 引起肾源性系统性纤维化的风险。因此制备高弛豫率、生物相容性好以及具有组织或肿瘤靶 向性的MRI造影剂成为发展的焦点。

近年来，多种不同的载体材料包括高分子、脂质体、胶束、无机或杂化纳米粒子被用于 构建MRI造影剂。其中将钆基小分子造影剂共价或者非共价的与高分子结合可以有效的提高 对钆的负载率。并且将钆基小分子造影剂修饰到大分子骨架上，可以增强其体内稳定性、降 低分子的旋转速率、提高弛豫效率、延长血液循环时间和在组织中的驻留时间，另外高分子 具有较多的活性官能团，可对其进行靶向化学修饰，增强对组织或器官的靶向性；将高分子 修饰为电中性，可以使渗透压与血浆相近，从而降低毒副作用。但多数合成高分子在体内排 泄较慢或不彻底，限制了其在临床中的应用。因此，寻找生物相容性好以及可降解的大分子 作为小分子造影剂的载体尤为重要。适配体是近些年发展起来的一种新型生物识别分子，是 用SELEX技术从人工合成的DNA/RNA文库中筛选得到的能够高亲和性和高特异性地与靶标 分子相互作用的单链寡核苷酸。与传统的识别分子相比，适配体具有亲和力好、特异性高、 稳定性强、变性复性快速可逆、易化学合成、易功能化修饰和标记、分子量小、体内传输快、 免疫原性小等诸多优点，是一类更有前途的靶向分子，已广泛用于药物靶向递送的研究。但 是以适配体作为靶向分子用于钆基配合物的靶向递送的研究还未见报道。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种具有生物相容性好、易生物降解和高弛豫率等特点的可 快速还原裂解聚轮烷为载体的磁共振成像造影剂及其制备方法，从而克服现有技术的不足， 实现肿瘤的早期筛查。

本发明的另一目的在于提供所述磁共振成像造影剂的用途。

为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：

本发明实施例提供了一种磁共振成像造影剂，它具有下列结构式：

其中X为H或靶向分子。

进一步地，X为靶向分子，所述靶向分子的来源包括AS1411适配体。

本发明实施例还提供了一种磁共振成像造影剂的制备方法，其包括：

至少使α,ω-双胱胺聚乙二醇与α-环糊精反应，形成准聚轮烷；

至少使所述准聚轮烷与Z-酪氨酸、卡特缩合剂、1-羟基苯并三氮唑以及N,N-二异丙基乙 胺反应，形成Z-酪氨酸封端的聚轮烷；