[发明专利]一种JAK抑制剂的合成方法

说明书

本发明公开了一种JAK抑制剂的合成方法，包括：将中间体A‑8和中间体B‑3缩合得到中间体AB‑1，中间体AB‑1经过去保护后得到中间体AB‑2,AB‑2环合后得到中间体AB‑3，AB‑3去保护得到中间体AB‑4，AB‑4再次去保护中间体AB‑5，AB‑5经过缩合反应得到JAK抑制剂1。本发明的优点主要体现在：以手性催化的方法高产率和高手性纯度制备中间体A‑8、高产率得到中间体B‑3及JAK抑制剂1。几乎杜绝了无用对映体的产生，减少了环境的压力，同时反应产率高，操作简单，后处理简便。本发明的反应条件也能应用于大量制备，适合工业化生产，因而具有较高的实用价值和社会经济效益。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，涉及采用手性催化方法合成一种JAK抑制剂的方法。

背景技术

JAK(just another kinase或janus kinase)激酶，是一类非受体酪氨酸激酶家族，已发现四个成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK1。JAK的底物为STAT，即信号转导子和转录激活子(signal transducer and activator of transcription，STAT)。STAT被JAK磷酸化后发生二聚，然后穿过核膜进入核内调节相关基因的表达，该信号通路称为JAK-STAT途径，因此JAK在免疫介导的疾病病理生理过程中发挥重要作用，可以用于治疗一些自身免疫性疾病如治疗特应性皮炎、风湿性关节炎，银屑病、溃疡性结肠炎等，2017年首个类风湿关节炎口服靶向药物JAK激酶抑制剂——托法替尼(尚杰)在国内上市，是第一个被批准用于治疗类风湿关节炎的JAK激酶抑制剂，其能够阻止细胞内可导致类风湿关节炎的炎症细胞因子的信号转导。本申请所合成的JAK抑制剂1(ABT-494)对JAK1的抑制效果较高，其IC₅₀值为43nM，目前在临床中(1、R Shreberk-Hassidim，Y Ramot，A Zlotogorski，Janus kinaseinhibitors in dermatology:A systematic review，Journal of the American Academyof Dermatology,2017,76(4):745-7532；2、http://www.medchemexpress.cn/upadacitinib.html)。

目前JAK抑制剂1的合成方法未见有文献报道，其最相关的类似物结构差别也较大，合成方法差别较大，(1、Louis A.Carpino，Hideko Imazumi,A.El-Faham,FernandoJ.Ferrer,etal.The Uronium/Guanidinium Peptide Coupling Reagents:Finally theTrue Uronium Salts Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,(3)，441-445；2、Stacy Van Epps,Bryan Fiamengo,Jeremy Edmunds，Design and synthesis of tricyclic cores forkinase inhibition,BioorganicMedicinal Chemistry Letters，2013 23 693–698)。

JAK抑制剂1是一个手性化合物，专利文献(WO 2015/061665 Al)报道了其消旋体的合成方法，该专利文献报道收率很低，且对映体的获得要通过手性制备柱拆分获得。另一专利文献(US 2013/0072470 Al)报道了其消旋体的合成方法，通过化学拆分的方法获得需要的对映体，但拆分效果极差，收率13％，对映体纯度也不高，只有96％ee值。国内未见有相关文献报道。

发明内容

本发明提供了一种JAK抑制剂的合成方法，目的在于针对现有技术的不足，提供一种JAK抑制剂1合成方法，有效减少杂质的产生，提高目标产物的收率及纯度。

本发明解决上述技术问题所提供的技术方案为：