[发明专利]一种合成噻吩类抑制剂TPCA-1的方法

说明书

本发明涉及一种合成含噻吩类抑制剂TPCA‑1的方法，属于有机化学药物合成领域。采用硫脲和2‑(4‑氟苯基)环丙烷‑1,1‑二甲酸二甲酯为起始原料，依次经过扩环反应、氧化反应、加成反应和酰胺化反应等多步反应得到TPCA‑1。本发明中所采用路线，反应原料易得，产率高，可以顺利得到TPCA‑1。

技术领域

本发明涉及一种合成含噻吩类抑制剂TPCA-1的方法，属于有机化学药物合成领域。

背景技术

TPCA-1(中文名:5-(4-氟苯基)-2-脲基噻吩-3-甲酰胺,CAS:507475-17-4)是一种新型有效的人IKK-2选择性抑制剂。已证明，IκB激酶2(IKK-2)通过刺激肿瘤坏死因子(TNF-α)和细胞介素(IL-1)，在核因子κB调节促炎分子的产生中起关键作用，表明抑制IKK-2可能有益于类风湿性关节的治疗。

目前，该化合物的合成方法，文献报道较少。例如已有的方法中，采用五步反应后制备。反应方程式如下：

上述反应中，起始原料2,5-二羟基-1,4-二噻烷具有恶臭气味，使用起来极为不便，同时合成方法步骤比较繁琐，所需条件相对比较苛刻，仍需对合成方法进行开发优化。

发明内容

为了克服上述技术缺陷，本发明采用四步反应合成了TPCA-1。以2-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酸二甲酯和硫脲为起始原料，依次经过扩环反应、氧化反应、加成反应和酰胺化反应等多步反应得到TPCA-1。该方法为合成TPCA-1提供了一种简便、廉价、高效的途径。

一种合成噻吩类抑制剂TPCA-1的方法，其合成路径如下：

包括如下四步反应：

第一步、2-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酸二甲酯、硫脲与溶剂混合，在路易斯酸催化剂存在下反应，得到2-氨基-5-(4-氟苯基)-4,5-二氢噻吩-3-羧酸甲酯；

第二步、2-氨基-5-(4-氟苯基)-4,5-二氢噻吩-3-羧酸甲酯与溶剂混合，在氧化剂存在下进行反应，得到2-氨基-5-(4-氟苯基)噻吩-3-羧酸甲酯；

第三步、2-氨基-5-(4-氟苯基)噻吩-3-羧酸甲酯、液氨与溶剂混合，在催化剂存在下反应，得到5-(4-氟苯基)-2-脲基噻吩-3-羧酸甲酯；

第四步、5-(4-氟苯基)-2-脲基噻吩-3-羧酸甲酯与溶剂混合，在催化剂存在下进行反应，得到TPCA-1。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述路易斯酸催化剂选自Yb(OTf)₃,加入量为2-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酸二甲酯用量5-20％mol。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，反应中加入碱可以提高反应收率。所述碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸铷、碳酸氢钾、碳酸氢钠或醋酸钠。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，反应温度为20℃至90℃。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述氧化剂为DDQ。

进一步地，在上述技术方案中，第三步中，所述催化剂为三氯乙酰基异氰酸酯和胺。

进一步地，在上述技术方案中，第三步中，所述温度为-10℃至-30℃。

进一步地，在上述技术方案中，第四步中，所述催化剂为三甲基铝和氯化铵。

进一步地，在上述技术方案中，第四步中，所述温度为50℃至70℃。

进一步地，在上述技术方案中，所述溶剂均选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、氯仿或二氯乙烷。