[发明专利]一种艾乐替尼中间体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种艾乐替尼中间体及其制备方法。本发明所述艾乐替尼中间体的结构如下式所示，其中R为C₁‑C₄烷基。本发明所述艾乐替尼中间体的制备方法试剂简单易得，操作简便，收率较高，生产成本低，适合于大规模工业化生产，具有较大的经济效益和社会效益。

技术领域

本发明涉及医药研发领域，尤其涉及一种艾乐替尼中间体及其制备方法。

背景技术

艾乐替尼(Alectinib)是一种口服ALK抑制剂，用于治疗患有间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的患者。该药品由罗氏子公司ChugaiPharmaceutical Co.开发，最早于2014年日本上市。由于艾乐替尼对ALK阳性非小细胞肺癌患者治疗效果优异，2013年6月，FDA授予艾乐替尼用于治疗ALK融合基因阳性且在克唑替尼治疗后仍有进展的非小细胞肺癌患者的突破性疗法认定。2015年1月，FDA又授予艾乐替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌的孤儿药地位，并于2015年12月在美国获批上市。

化合物1是合成艾乐替尼的重要中间体，但目前文献中公开的化合物1的制备方法通常需要使用昂贵的试剂，成本较高，不适合工业化生产。

CN102459172B中首次报道了化合物1的合成，通过乙烯基三氟硼酸钾引入乙烯基，后氢化得到乙基，再碘代，后通过C-N偶联引入4-(4-哌啶基)吗啉基团。反应收率虽高，但五步反应中多次使用昂贵的钯催化剂，合成成本较高，且反应操作繁琐，不利于工业化生产。

CN106928125A中报道以2-(4-乙基-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯为起始物料，经过六步反应得到的化合物1。此方法中所用的起始物料并无市售，需要单独合成，价格昂贵，不适用于工业化生产。合成路线如下：

因此，本领域亟需一种艾乐替尼中间体的高效经济的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于为了克服现有技术中已有的艾乐替尼中间体的制备方法或存在需要多次使用昂贵的钯催化剂、合成成本较高、且反应操作繁琐、不利于工业化生产的问题，或存在起始物料并无市售、需要单独合成、价格昂贵、不适用于工业化生产的问题，因而提供了一种与现有技术不同的艾乐替尼中间体及其制备方法。本发明的制备方法试剂简单易得，操作简便，收率较高，生产成本低，适合于大规模工业化生产，具有较大的经济效益和社会效益。

本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。

本发明提供了一种化合物5的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在催化剂存在的条件下，将化合物4进行重排反应，即可；

其中，所述的催化剂为三氟化硼乙醚；R为C₁-C₄烷基。

所述化合物5的制备方法中，所述的C₁-C₄烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。

所述化合物5的制备方法中，所述的重排反应按照本领域Fries重排反应的反应机理进行反应，并可采用本领域此类重排反应常规所用的条件和参数进行。

所述化合物5的制备方法中，所述的溶剂可为本领域此类重排反应常规所用，以不参与或干扰反应为准；本发明优选其为二硫化碳、硝基苯、二氯甲烷、氯仿、卤代苯(例如氯苯)、和四氢呋喃中的一种或多种。

所述化合物5的制备方法中，所述的溶剂的用量可为本领域此类重排反应常规所用，以能够完全溶解反应物且保证反应顺利进行为准。