[发明专利]磷脂包覆的聚丙烯酸/磷酸锌纳米粒的制备方法及应用

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及聚丙烯酸/磷酸锌(PAA/ZnP)纳米粒的制备方法及其作为药物载体的应用。以聚丙烯酸(PAA)为模板，氧化锌和磷酸盐作为锌离子和磷酸根来源，通过水热合成法制得粒径均一、分散性好、结构稳定的PAA/ZnP纳米粒。并利用PAA/ZnP纳米粒较大的比表面积和广泛的孔径分布特性，以及聚丙烯酸碳链上的羧基电离出羧酸根离子可以静电结合带正电的抗癌药物(盐酸阿霉素)应用于药物载体，获得了较高的药物装载量，并采用融合法将磷脂包覆在在载药纳米粒的表面，具有提高载药量，减少药物在正常组织pH环境下的释放，改善纳米粒与细胞的亲和性，提高肿瘤细胞对其的摄取能力，同时在肿瘤细胞微酸性环境中具有pH响应药物释放等优势。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种磷脂包覆的聚丙烯酸/磷酸锌纳米粒的制备方法和应用，具体涉及一种新型的以聚丙烯酸(PAA)为模版的磷酸锌纳米粒的制备及在纳米靶向递药系统中的应用。

背景技术

磷酸锌纳米结构的材料作为无机纳米载体的代表之一，用其作为药物递送的载体近年来备受关注。有研究报道磷酸锌具有理想的生物相容性、生物可降解性及无毒低免疫性。锌元素作为人体内的基本元素，参与多种功能蛋白酶类的合成、新陈代谢及信号传导等生物活性功能，有着不可替代的作用。同时在正常生理环境下，磷酸锌能保持相对稳定，但在细胞内涵体(pH 5.0)和溶酶体(pH 4.5)以及肿瘤部位酸性的环境可以溶解为无毒的Zn²⁺和PO₄^3-，从而将药物在肿瘤部位释放出来，基于以上优点，磷酸锌纳米载体被认为是理想的pH响应药物递送载体。

在合成磷酸锌纳米材料的方法上目前主要采用化学共沉淀法、反相微乳法制备磷酸锌纳米载体。然而，采用以上制备方法存在合成方法复杂，制备的磷酸锌纳米载体存在容易聚集，粒径过大以及载药量低等缺点，限制其进一步在医药生物学中的应用，因此如何制备出合成方法简单，具有较好的分散性，和理想的尺寸大小，以及具有优良的载药能力的磷酸锌纳米载体成为亟待解决的问题。

利用聚合物为模板可以合成粒子大小可控、不易聚集和载药量高的磷酸盐类纳米载体，因此可以考虑选择一种合适的模板剂来改良已有的磷酸锌纳米载体的合成方法。聚丙烯酸(PAA)是一种阴离子聚合物，有文献报道以金纳米簇为核，以PAA为模板在室温下合成了磷酸钙为壳的纳米粒，合成方法简单，条件温和，粒径大小可控。

现有技术中并没有以聚丙烯酸作为模板合成磷酸锌纳米粒的合成方法。

磷脂双分子层膜因其具有与细胞膜相似的结构，可以增加纳米粒子与细胞膜的亲和力，进而提高细胞对纳米粒子的摄取能力，还可以减少药物泄漏，为了赋予所制备的以聚丙烯酸为模板的磷酸盐纳米粒与细胞膜具有更好的亲和力，提高肿瘤细胞对其的摄取，采用融合法或溶剂交换法将磷脂双分子层对磷酸钙表面进行修饰。

磷脂包覆聚丙烯酸磷酸锌纳米载药系统大大提高载药量，实现肿瘤微酸性环境下pH响应药物释放，同时改善磷酸锌载药纳米粒的细胞摄取能力以提高抗肿瘤效果，减少毒副作用。

发明内容

本发明的目的为了克服现有技术的缺陷，提供一种磷脂包覆聚丙烯酸/磷酸锌纳米粒(PAA/ZnP NPs)，该纳米粒以聚丙烯酸作为模板，且该磷酸锌纳米粒具有分散性好、粒径小、大小均一、载药量高、pH敏感释放等特点。

本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明提供了一种磷脂包覆聚丙烯酸/磷酸锌纳米粒，所述的PAA/ZnP纳米粒通过如下制备方法制备：

(1)ZnO和聚丙烯酸在去离子水中搅拌，然后滴加异丙醇(正丙醇、丁醇等)；

(2)将磷酸盐加入到步骤(1)的溶液中反应，转移至反应釜中，置烘箱中反应，自然冷却至室温，离心，洗涤；

(3)采用融合法或溶剂交换法将磷脂包覆在磷酸锌纳米粒表面。