[发明专利]一氧化氮和顺铂靶向联合可控给药纳米药物体系及制备

说明书

本发明提供了一氧化氮和顺铂靶向联合可控给药纳米药物体系，结构如下所示：载体—外源NO供体—金属配合物；其中，所述载体为纳米载体；所述外源NO供体为金属钌亚硝酰NO供体；所述金属配合物为铂配合物。该药物体系具有荧光示踪，可选择性靶向特定癌细胞，可近红外光光控投递一氧化氮和顺铂药物，同时具有光热治疗功能。一氧化氮和顺铂联合给药并协同光热疗法达到高效的抗癌效果。

技术领域

本发明涉及生物领域及无机纳米药物领域。具体的，本发明提供了一类具有荧光示踪、靶向输送、细胞内近红外光光控投递一氧化氮和顺铂的多功能双金属的纳米复合药物体系及其制备方法。

背景技术

顺式-二氯二氨合铂(II)(顺铂，cisplatin)自从上世纪70年代被发现可以抑制肿瘤细胞生长后,就广泛应用于各种癌症的化学治疗，在化疗药物中占有重要的位置。铂的作用机理：进入体内后，作用于肿瘤细胞DNA，与DNA配位形成加合物，DNA复制受到抑制，从而引起肿瘤细胞凋亡。

顺铂是一种针对多种癌症(包括卵巢癌，乳腺癌，膀胱癌，头颈癌和非小细胞肺癌)的一线化疗药物。然而顺铂对正常组织具有严重的毒副作用，特别是急性肾毒性和慢性神经毒性。同时许多肿瘤具有内在的耐药性和/或可以迅速产生对顺铂治疗的耐药性，导致治疗效果低下。因此，需要不断努力开发新型铂类抗肿瘤药物，旨在提高其抗肿瘤效率，同时最大限度地减少其不良副作用。在众多探索的铂化合物中，八面体配位的铂(IV)化合物被认为是有前途的Pt(II)前体药物，可以克服与顺铂及其类似物相关的许多问题。

在生物医学应用中，外源性一氧化氮(NO)的给药是一种挑战，因为非系统性给药途径相对难以实现。研究人员认为NO在癌症生物学中具有关键功能，一直在制定策略来操纵治疗目的的外源性NO输送。在这个方向，NO供体已被广泛用于模拟一氧化氮合成酶(NOS)对内源性NO的持续生产。通常，低分子量NO供体包括S-亚硝基硫醇(RSNO)，金属亚硝酰配合物，二醇二氮烯鎓(NONOates)等。在NO供体中，据研究报道，二醇二氮烯鎓是生物医学应用中最常用的低分子量NO供体，能有效抑制肿瘤生长。另外，二醇二氮烯鎓-二乙烯三胺一氧化氮加合物(DETA/NO)(浓度范围为250-1000μmol/L)可抑制人白血病细胞系HL-60和树突细胞。然而，也有研究已经报道了其存在潜在的全身性副作用。并且不受控制的NO释放和NO供体快速的分解，限制了低分子量NO供体在体内治疗应用的成功，特别是对于癌症治疗。因此，科学界目前正在寻找具有最大抗增殖作用和最小副作用的“理想”NO供体。

早期，研究最广泛的金属亚硝酰基是铁亚硝酰络合物：Na₂[Fe(CN)₅NO]，硝普钠(SNP)。然而，由于与光产物(剩余的金属配合物)有关的毒性或辅助配体的丧失，并且缺乏稳定性，使SNP的应用受到一定程度的限制。钌亚硝酰基化合物(Ru-NOs)通常比其他金属亚硝酰基更稳定，可以通过改变钌亚硝酰基化合物的配体和结构，使其更有利于钌亚硝酰基化合物在可见光或近红外光刺激下持续高效的释放NO。

综合以上分析，如何将极不稳定的NO小分子以合适的浓度选择性地投递到特定的细胞或亚细胞器，并将NO与其它化疗药物结合，通过可控联合给药来提升药物的抗癌疗效还有待研究。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有抗癌作用的多功能双金属的纳米复合药物体系及其制备方法。

本发明的第一方面，提供了一种纳米复合材料药物体系，所述的药物体系的结构如下所示：

载体—外源NO供体—金属配合物；

其中，

所述载体为纳米载体；

所述外源NO供体为金属钌亚硝酰NO供体；

所述金属配合物为铂配合物。

在另一优选例中，所述纳米复合材料药物体系的粒径为3-100nm，较佳地为5-10nm。