[发明专利]一种艾地普林的合成方法

说明书

本发明提供了一种艾地普林的制备方法，反应条件温和，可操作性强，收率高。具体包括以下步骤：(1)在甲醇钠的甲醇溶液中，加入丙烯腈制备3‑甲氧基丙腈,以4‑二甲氨基‑3,5‑二甲氧基苯甲醛为原料，与3‑甲氧基丙腈进行缩合反应，制备得到中间体α‑(甲氧基亚甲基)‑β‑(4‑二甲氨基‑3,5‑二甲氧苄基)丙烯腈；(2)中间体在甲醇钠的乙二醇单甲醚溶液中与硝酸胍环合制备艾地普林。本发明的制备方法，原料易得，操作简便，收率较高，具有工业化生产的广阔前景。

技术领域

本发明属于兽药化学合成领域，更具体地是涉及一种艾地普林的合成方法。

背景技术

艾地普林是一种新型二氨基嘧啶类抗菌增效剂，与同类药物相比，具有抗菌谱广、体内分布广泛、消除缓慢、安全低毒等优点。临床研究表明该药与磺胺类抗菌药合用对猪呼吸道疾病有显著疗效，具有较好的应用前景。作为新药研发的一部分，其合成工艺还不成熟。美国专利US4515948、李胜斌(华中农业大学硕士学位论文，2003)、中国专利CN200810047222.3等先后报道了艾地普林的制备方法，分别如图1、图2和图3所示。参考文件一：4-氨基-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯为原料经酯化、甲磺化、还原制备4-二甲氨基-3,5-二甲氧基-α-甲基亚砜甲基苄醇，再与β苯胺基丙腈缩合、与碳酸胍环合五步法制备合成艾地普林，收率未见报道(图1)。参考文件二：以对氨基苯甲酸为原料，制备专利一中的苄醇，缩合和环合收率皆为30％(图2)。参考文件三：以4-二甲氨基-3,5-二甲氧基苯甲醛为原料，以苯胺和丙烯腈反应制备β苯胺基丙腈用于醛的缩合反应，再与碳酸胍环合制合成艾地普林，两步收率分别为30.8％和88.5％，总收率为27.3％(图3)。

参考文件一和参考文件二具有相似性，收率较低，且原料4-二甲氨基-3,5-二甲氧基-α-甲基亚砜甲基苄醇制备工艺繁琐，且用到硫酸二甲酯等有毒试剂，不利于工业化生产。参考文件三原料4-二甲氨基-3,5-二甲氧基苯甲醛制备工艺简便稳定，收率较高，但缩合反应收率偏低，且需要自行合成纯化苯胺基丙腈，后处理工艺繁琐。

因此有必要探索新型的、环保的、收率较高、工艺更为简便的且可以过渡到规模化生产的艾地普林的合成方法。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的在于提供一种艾地普林的合成方法，以丙烯腈和甲醇钠的甲醇溶液自行制备3-甲氧基丙腈，不经分离加入4-二甲氨基-3,5-二甲氧基苯甲醛，反应后直接冷却结晶得中间体α-(甲氧基亚甲基)-β-(4-二甲氨基-3,5-二甲氧苄基)丙烯腈，再于甲醇钠的乙二醇单甲醚溶液中加入硝酸胍与该中间体环合得到艾地普林，该工艺方法具有环保、成本低，收率高，易于操作等优点，适合工业生产。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

一种艾地普林的合成方法，包括以下步骤：

(1)在甲醇钠的甲醇溶液中，加入丙烯腈反应得到3-甲氧基丙腈，以4-二甲氨基-3,5-二甲氧基苯甲醛为原料，将原料4-二甲氨基-3,5-二甲氧基苯甲醛与上述3-甲氧基丙腈进行缩合反应，制备得到中间体α-(甲氧基亚甲基)-β-(4-二甲氨基-3,5-二甲氧苄基)丙烯腈；

(2)将中间体与硝酸胍在甲醇钠的乙二醇单甲醚溶液中环合制备艾地普林；

其合成路线如下：

优选地，所述步骤(1)包括：

在反应容器中加入甲醇、金属钠，制备得到甲醇钠的甲醇溶液，在0-5℃缓慢滴入用甲醇等体积稀释的丙烯腈，滴加完毕后，升温至35℃，反应3h；然后加入原料4-二甲氨基-3,5-二甲氧基苯甲醛，继续反应6～9h；将反应液在-10℃下冷却析晶，过滤，用甲醇冲洗滤饼，即得到中间体α-(甲氧基亚甲基)-β-(4-二甲氨基-3,5-二甲氧苄基)丙烯腈。

优选地，所述步骤(2)包括：