[发明专利]雄激素受体拮抗剂、其制备方法及其应用

说明书

本发明涉及雄激素受体拮抗剂、其制备方法及其应用，该雄激素受体拮抗剂为通式(1)表示的化合物及其药学上可接受的盐(通式中R₁、R₂、R₃和R₄的定义如说明书所示)。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一种新型雄激素受体拮抗剂、其制备方法及其应用。

背景技术

前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。雄激素受体(Androgenreceptor,AR)是治疗前列腺癌的重要靶标，使用雄激素受体拮抗剂阻断雄激素与AR的结合能够达到治疗目的。临床常用的非甾族雄激素受体拮抗剂有比卡鲁胺(R-bicalutamide)和恩杂鲁胺(Enzalutamide)，其结构如下所示。

这些化合物均用于治疗前列腺癌，比卡鲁胺(US4636505)是阿斯利康公司开发，1995年上市，商品名为康士得(Casodex)。恩杂鲁胺(MDV3100，US2007254933)商品名Xtandi，由Medivation公司和Astellas公司联合开发，于2012年8月经FDA批准治疗趋势抵抗性前列腺癌。Marcella Bassetto,Salvatore Ferla等在“Design and synthesis ofnovel bicalutamide and enzalutamide derivatives as antiproliferative agentsfor the treatment of prostatecancer(European Journal of Medicinal Chemistry118(2016)230-243)”中的研究表明，比卡鲁胺在22Rv1、DU-145、LNCaP和VCaP细胞株抗癌活性IC50的几何平均数为52.42μM，恩杂鲁胺活性几何平均数则为28.10μM，它们的生物活性普遍不高，为达到治疗目的，需较大剂量进行使用，从而增加了患者代谢负担。此外，比卡鲁胺还有激活雄激素受体的作用(agonist)，从而刺激癌症增生(CN104024228B)。

发明内容

发明所要解决的技术课题

本发明是鉴于上述现有技术中存在的课题而完成的，其目的在于提供一种新型的高效低毒的雄激素受体拮抗剂，药物活性高，使用剂量低，且毒副作用小。

用于解决技术课题的技术手段

本发明提供下述通式(1)表示的化合物及其药学上可接受的盐，

其中，R₁与R₂相同或不同，分别表示氢原子，或者R₁与R₂一同形成C_3-6环烷基；

R₃表示氢原子或者C_1-8烷基；

R₄为取代或未取代的C_6-10芳基或杂芳基，所述杂芳基为5元或6元单环基，或者为5元或6元单环与苯环缩合而成的双环基。

在一优选方案中，R₄为具有至少一个取代基的C_6-10芳基或杂芳基，所述取代基选自卤素原子、氰基、硝基、C_1-8烷基、卤代C_1-8烷基、卤代C_1-8烷氧基、卤代C_1-8烷硫基、卤代C_1-8烷基亚磺酰基、卤代C_1-8烷基磺酰基或五氟化硫基。

在一优选方案中，R₄为选自下述基团中的任一种：

式中，n表示1～7的整数。