[发明专利]一种含氘氮杂环二酮化合物用于治疗流感

说明书

本发明提供了一种含氘氮杂环二酮化合物，其特征在于：由如下结构式所表示的化合物或其药学上可接受的盐；此类化合物对流行性感冒(流感)病毒有增殖抑制活性的化合物，特别是通过对流感相关的帽依赖性核酸内切酶的抑制达到抑制流感病毒增殖，进而治疗流感。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体地，涉及一种用于治疗流感的含氘氮杂环二酮化合物及 其制备方法。

发明背景

流感病毒属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)家族的病毒，为负义单链RNA病毒。流感 病毒已知有三种：流感病毒A、流感病毒B、流感病毒C。流感病毒的感染会引起的急性呼吸 道感染病，同时可引起其他呼吸道病毒感染，包括上呼吸道和下呼吸道病毒感染。上呼吸道 病毒性感染涉及鼻、鼻窦、咽和/或喉。下呼吸道病毒性感染涉及声带以下的呼吸系统，包 括气管、主支气管和肺。流感病毒的感染是每年数百万人死亡的主要原因。在婴幼儿、老年 人等高风险人群中是特别重要的疾病，老年人中，肺炎并发率高，老年人占了因流感而死亡 的人数的大多数。

人类感染的流感由流感A和流感B引起。而流感病毒A感染又占流感的大多数，病患的 病情也更为严重。流感病毒A具有源自宿主细胞的脂质膜，其包含从病毒表面突出的血凝素、 神经氨酸酶和M2蛋白质。根据血凝素(H或HA)和神经氨酸酶(N)抗原类型，流感病毒A可以 进一步分类。现在已经知道有16种H抗原(H1至H16)和9种N抗原(NI至N9)。流感病毒A根据H和N抗原的结合，区分成若干亚型。现在已经发现存在的亚型包括H1N1、H1N2、H2N2、H3N1、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H7N9、 H9N2和H10N7。流感病毒聚合酶是由3种亚基组成的异三聚体：聚合酶酸(PA)、聚合酶碱 1(PB1)和聚合酶碱2(PB2)。在受感染细胞的细胞核中，流感病毒聚合酶负责病毒RNA的复制 和转录。PA亚基包含核酸内切酶活性部位。PA的核酸内切酶切割宿主细胞的mRNA，随后细 胞mRNA被PBl亚基用作引物用于病毒mRNA合成。

通过与流感患者的分泌物，或与被污染的表面或物体的直接接触，流感病毒可在人与人 之间传播。流感病毒感染的并发症包括肺炎、支气管炎、脱水以及鼻窦和耳部感染。

接种疫苗是控制流感病毒传播的主要途径。然而，由于流感疫苗的制备存在诸多局限， 例如在新爆发病毒的鉴定到疫苗的临床应用大约要有6个月的滞后。所以，抗病毒药物是目 前来说迫切需要的预防和治疗流感的方法。

已经被批准的抗流感药物有两大类：(1)抑制病毒的脱壳过程，药物有兴梅屈尔(Symmetrel，商品名：金刚烷胺(Amantadine)，和盐酸金刚乙胺(Flumadine，商品名：金刚乙胺(Rimantadine))；(2)抑制病毒自细胞中出芽/释放的作为的神经氨酸酶抑制剂，奥塞米韦(Oseltamivir，商品名：达菲Tamiflu)，扎那米韦(Zanamivir，商品名：瑞乐沙Relenza)， 帕拉米韦(permivir),辛酸拉尼米韦(laninamivir octanoate)。

尽管这些已有的药物有很好的效果，治疗流感依然有很多问题需要克服，如：现有药物 的使用已经引起耐药流感病毒株的出现；这些药物有相当大的毒副作用；可能出现病原性或 致死性高的新型流感病毒的世界性大流行。因此开发出新型机理的抗流感药物仍然有必要性 和迫切性。

帽依赖性核酸内切酶是源自流感病毒的酶、是病毒增殖起关键作用，而且具有宿主所没 有的病毒特异性的酶活性，因此帽依赖性核酸内切酶是开发新型抗流感药物的独特的好靶点。 帽依赖性核酸内切酶的活性是：以宿主mRNA前体为底物、生成包含帽结构的9～13个碱基(帽 结构的碱基不包含在该数目中)的片段。该片段发挥病毒RNA聚合酶的引物的功能，用于编码 病毒蛋白的mRNA的合成。即，抑制帽依赖性核酸内切酶的物质是通过抑制病毒mRNA的合成 来抑制病毒蛋白的合成，达到抑制病毒增殖。

目前，尚缺一种在临床上作为抗流感药物使用的药物或其组合物。