[发明专利]含有肝靶向特异性配体和甲状腺素受体激动剂的药物

说明书

本文提供了结构中含有肝靶向特异性配体和甲状腺素受体激动剂的药物，是通过支链、接头和连接链将肝靶向特异性配体和甲状腺素受体激动剂连接，成为一个新的药物结构。甲状腺激素受体(TRs)分为两个亚型，TR‑α和TR‑β，其中TR‑β主要表达在肝脏，TR‑α主要表达在心脏、神经系统等。在某些实施方案中，预期本文提供的药物具有肝靶向的作用，可以把甲状腺素受体激动剂特异性的带入到肝脏，使其不进入到心脏和其他组织，可以避免甲状腺素受体激动剂对其他组织的作用引发副作用，并保持其治疗脂质代谢紊乱及相关并发症的疗效。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及靶向药物领域，更具体地，涉及肝靶向治疗肝源性疾病的化合物。

背景技术

肝脏中去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)，是肝细胞特异性表达的受体，是一种高效的内吞型受体。由于体内生理情况下各种糖蛋白在酶或酸水解唾液酸后，暴露出的次末端是半乳糖残基，所以ASGPR特异性结合的糖为半乳糖基，故又称半乳糖特异性受体。半乳糖、半乳糖胺、N-乙酰半乳糖胺等单糖和多糖分子对其有高亲和性。ASGPR主要生理功能是介导血液中去唾液酸糖蛋白、脂蛋白等物质的清除，且与病毒性肝炎、肝硬化、肝癌等肝脏疾病的发生发展有着密切联系。ASGPR这一特性的发现，对肝脏疾病的诊断及治疗起着重要作用(AshwellG、HarfordJ，Carbohydrate specific Receptors of theLiver[J]，AnnRevBiochem198251:531-554)。

单糖或多糖分子利用细胞膜上的受体作为靶向用于药物传递系统的可行性研究起始于1971年(Benjamin G等,Current Opinion in Drug Discovery&Development 5:279-288；Rogers JC等,Biochem Biophys Res Commun 45:622-629)。ASGPR对半乳糖分子特异性结合的特性引起了生物医药研发领域的重视(Schwartz AL等,J.Biol.Chem.255：9033–9036；M.Spiess,Biochemistry 29：10009–10018)。ASGPR的这一特性，使结构中含有半乳糖或半乳糖胺及其衍生物的肝源性疾病治疗药物递送具有靶向性，能确保其药效发生在肝脏，减少其它组织的分布，从而降低药物对其他部位的副作用。早期研究人员已经认识到ASGPR的优势，并已做了不少的努力，利用ASGPR的这一特性将基因片段通过连接于其特异性配体半乳糖或乙酰半乳糖胺靶向地载入到肝细胞中已有研究(Seymour L.J.，Clin.Oncol.20：1668–1676)。研究表明，成簇的糖残基可以通过同时占据ASGPR受体的结合位点而使其亲和性远高于不成簇的糖残基.三糖残基亲和性比单糖残基高50～100倍，其亲和力的次序为：四糖残基>三糖残基>>双糖残基>>单糖残基。四糖残基相对于三糖残基而言，其和ASGPR的亲和性无明显提高，这可能源于三糖残基与受体的结合已经饱和了。这种现象被称为“成簇效应”(cluster effect)。

早期研究中，Merwin等(Merwin J R等，Bioconjug Chem 19945(6):612-620)设计合成了用三个半乳糖胺修饰的载体系统，该系统被证明可以在动物体内介导质粒DNA快速、大量富集于小鼠肝脏，并成功表达荧光素酶.后来又有研究将半乳糖胺应用在反义核苷酸(寡脱氧核苷磷酸甲酯，oligodeoxynucleosidemethylphosphonate，Oligo-MP)(HangelandJ J等，Bioconjug Chem 1995 6(6):695-701)、反义肽核酸(antisense peptide nucleicacid，asPNA)(Biessen E A，Bioconjug Chem2002 13(2):295-302)等的给药当中，均得到了较理想的治疗效果。美国阿尔尼拉姆医药品有限公司(Alnylam Pharmaceuticals Inc.)在利用ASGPR的这一特性给药机制方面取得了突破性的进展，其产品ALN-TTRSC，用于治疗淀粉样病变，已处在II期临床阶段。