[发明专利]华蟾毒配基在制备外周钠离子通道抑制剂药物方面的应用

说明书

本发明公开了华蟾毒配基在制备外周钠离子通道抑制剂药物方面的应用,所述华蟾毒配基能够选择性作用于外周神经元细胞DRG的钠通道，以及钠通道Nav1.7和1.8两种亚型，特别的对Nav1.8亚型具有选择性。可以用于治疗牙痛及带状疱疹性神经疼痛等与外周钠通道有关的疼痛类疾病。

技术领域

本发明涉及天然药物及化学药物领域，尤其涉及一种华蟾毒配基在制备外周钠离子通道抑制剂药物方面的应用。

背景技术

电压依赖性钠离子通道广泛分布于各类兴奋性细胞膜上，是电信号扩大和传导的主要介质。钠离子通道结构和功能的异常可导致神经疼痛、癫痫等多种疾病。而钠离子通道抑制剂可以作为上述疾病治疗的良好药物。钠离子通道由1个大的α亚基(约260kD)和1个或多个附属的β亚基组成，和根据α亚基的特点，可分为9个亚型(Nav1.1-1.9),其中至少有7个亚型在神经系统中表达：Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3和Nav1.6主要在中枢神经系统(CNS)表达；Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9主要在外周神经系统中表达(J Med Chem,2015,18,7093-7118)。其中，钠离子通道Nav1.7和1.8，与疼痛的发生密切相关。Nav1.7被认为是外周神经疼痛综合症的止痛靶点，而Nav1.8也被证实在关节疼痛等中发挥着重要作用[Br J Pharmacol,2015,172,2654-2670；ActaPhysiol(Oxf),192,221-231]。因此，开发新型的钠离子通道抑制剂具有重要的临床意义。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供一种用于制备外周钠离子通道抑制剂药物的华蟾毒配基。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

华蟾毒配基在制备外周钠离子通道抑制剂药物方面的应用，所述华蟾毒配基的结构如下：

该结构的CAS号为：470-37-1。

进一步的，所述华蟾毒配基能够选择性的作用于外周型钠通道。

进一步的，所述华蟾毒配基能够选择性作用于外周神经元细胞DRG的钠通道，以及钠通道Nav1.7和1.8两种亚型，特别的对Nav1.8亚型具有选择性。

进一步的，所述华蟾毒配基对外周型钠通道的抑制作用表现为状态和浓度依赖性，特别的对失活状态下的钠电流表现出强的抑制作用。

进一步的，所述华蟾毒配基对中枢海马神经元钠通道没有抑制作用。

进一步的，所述外周钠通道抑制剂药物为用于治疗牙痛及带状疱疹性神经疼痛等与外周钠通道有关的疼痛类疾病。

与现有技术相比，本发明的有益技术效果：

华蟾毒配基毒静息状态下的钠电流没有明显的抑制作用，IC₅₀大于100μM；并且华蟾毒配基在较低浓度下可以抑制大鼠失活状态下DRG神经元钠电流(IC₅₀为3.5±0.73μM)、钠通道Nav1.7亚型(IC₅₀为24.8±3.9uM)和钠通道Nav1.8亚型(IC₅₀为1.1±0.62)，其中对Nav1.8钠通道有很好的选择性；同时华蟾毒配基不抑制中枢海马神经元钠通道，对外周钠通道具有选择性的抑制作用；而且华蟾毒配基在斑马鱼镇痛模型中具有良好的镇痛活性，在最大无毒剂量下(0.8μg/ml)，对疼痛的缓解率可达到96％；因此，本发明中的华蟾毒配基可以选择性的作用外周型钠离子通道，特别是Nav1.8亚型，且具有状态依赖性的特点，在无毒副作用的浓度下表现出良好的镇痛活性，可用于牙痛、带状疱疹致神经疼痛等离子通道类相关疾病。

附图说明

下面结合附图说明对本发明作进一步说明。