[发明专利]RIPK3作为靶点在制备防治银屑病的药物中的应用

说明书

本发明人研究发现RIPK3与银屑病的发展呈正相关，采用适当浓度的RIPK3抑制剂制剂治疗咪喹莫特小鼠银屑病模型，能够改善鳞屑和皮损厚度。并且，敲除HEKa细胞中RIPK3的表达可以降低HEKa细胞的银屑病模型中炎症因子的释放。因此，RIPK3可作为在制备防治银屑病的药物中的靶点。其中，所述的药物是在基因水平和/或蛋白水平以RIPK3作为药物靶点。所述的药物是针对RIPK3的抑制剂制剂和siRNA敲除RIPK3的载体，该药物是阻碍RIPK3表达或转录的DNA或RNA。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及RIPK3在制备防治银屑病中的应用。

背景技术

银屑病是炎症性、免疫介导的慢性皮肤疾病，以角质形成细胞增生和异常分化、炎症细胞浸润为特征。银屑病的临床特征是上覆在红斑基础上的银白色鳞屑，长期的疾病发展严重影响了患者的生活质量。典型银屑病的组织病理为：表皮角化不全，常伴有角化过度；颗粒层消失，棘层肥厚，表皮突延伸，下端增宽，可与邻近表皮突相吻合，真皮乳头上延，其上方棘层变薄。基地细胞可有轻度海绵形成，甚至空泡形成或水肿变性。乳头内毛细血管迂曲扩张充血，周围淋巴细胞、中性白细胞浸润。角化不全区域常可见中性白细胞聚集，称为Munro氏小脓肿。

银屑病的治疗方法有很多种，治疗银屑病的药物包括皮质类固醇类、维A酸类、维生素D3衍生物类、钙调神经磷酸酶抑制剂等药物，但是由于该病病因不清，目前许多治疗方法的疗效并不能使患者满意，并且该病容易复发，由于治疗银屑病的药物不良反应或者药物价格等方面，而限制了这些药物在临床上的使用。

受体相互作用蛋白激酶3(Receptor-interacting protein kinase 3，RIPK3)，也称为RIP3。最初是由YU PW等人(Yu P W，Huang B C B，Shen M，et al.Identification ofRIP3，a RIP-like kinase that activates apoptosis and NFκB[J].Current Biology，1999，9(10)：539-542.

)于1999年在酵母双杂交系统中发现的。RIPK3的产物是蛋白质，结构与丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的受体相互作用蛋白激酶家族成员类似，因此称为RIPK3。

RIPK3分子量为53kDa，其位于染色体14q11，编码518个氨基酸，N段有一个激酶结构域，C端是一个可与多种分子相互结合作用的RHIM结构域。RIPK3编码的蛋白质主要定位于细胞质，但可以发生核质穿梭。RIPK3高表达于淋巴细胞、单核细胞、NK细胞。在炎症性肠病、过敏性肠炎、慢性肝脏炎症、Steven-Johnson综合征等疾病中表达增加，在胰腺癌、肝细胞癌、宫颈癌、卵巢肿瘤、食管鳞癌、黑素瘤等肿瘤中表达降低。

发明内容

本发明人研究发现，RIPK3与银屑病的发展呈正相关，采用适当浓度的RIPK3抑制剂制剂治疗咪喹莫特小鼠银屑病模型，能够改善鳞屑和皮损厚度，并且，敲除HEKa细胞中RIPK3的表达可以降低HEKa细胞的银屑病模型中炎症因子的释放。因此，RIPK3可作为在制备防治银屑病的药物中的靶点。其中，所述的药物是在基因水平和/或蛋白水平以RIPK3作为药物靶点。所述的药物是针对RIPK3的抑制剂制剂和siRNA敲除RIPK3的载体，该药物是阻碍RIPK3表达或转录的DNA或RNA。

所述RIPK3抑制剂制剂由以下原料制备而成：

GSK’872粉末5mg；DMSO 2.6076ml；质量浓度0.9％生理盐水7.3924ml。

所述RIPK3抑制剂制剂通过以下步骤制备：

称取5mg GSK’872粉末2000rpm离心1min后，溶于2.6076mlDMSO中，震荡后溶于7.3924ml 0.9％NaCl溶液制成悬浊液，即得。

所述siRNA敲除RIPK3载体序列如下：