[发明专利]一种有机酸化合物及其制备方法和用途有效

专利信息
申请号: 201811433634.0 申请日: 2018-11-28
公开(公告)号: CN111233662B 公开(公告)日: 2021-09-28
发明(设计)人: 梁鑫淼;魏红丽;金红利;刘艳芳;侯滔;王纪霞;钮蕊 申请(专利权)人: 中国科学院大连化学物理研究所
主分类号: C07C65/01 分类号: C07C65/01;C07C51/47;A61K31/192;A61P3/10;A61P9/12;A61P9/04;A61P9/10;A61P11/06;A61P3/00;A61P29/00;A61P35/00
代理公司: 沈阳科苑专利商标代理有限公司 21002 代理人: 马驰
地址: 116023 辽宁省*** 国省代码: 辽宁;21
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摘要:
搜索关键词: 一种 有机酸 化合物 及其 制备 方法 用途
【说明书】:

发明涉及一种太行崖柏中新有机酸化合物的制备方法及其用途,通过对GPR35活性的研究表明该化合物为GPR35受体激动剂,可用于与其相关的疾病如:高血压、哮喘、疼痛、炎症和肿瘤等疾病的预防和治疗的药物中。

技术领域

本发明属于天然药物化学领域,涉及一种新化合物太行崖柏酸A及其制备方法和作为GRR35激动剂的相关应用

背景技术

太行崖柏是柏科侧柏属植物,主要分布在太行山脉一带。虽未将其归属于崖柏属,但其生长环境与植物学上的崖柏很相似,都生长于海拔较高的悬崖峭壁上。独特的地理环境与气候使得其外观以及内在成分都与普通的侧柏大有差别。由于崖柏是濒临灭绝得植物,在获得上较为困难,但其在本草纲目中有记载,具有特殊的药理作用。因此,针对与崖柏极其相近的太行崖柏进行研究,有望找到与崖柏相似的药效分子。目前有关太行崖柏化学成分极其药理作用的报道几乎没有。从太行崖柏中分离获得一些结构新颖的化学成分,对其物质基础进行阐明,并进一步深入研究其作用机制,将对天然单体化合物的临床应用提供重要的导向。

GPR35受体是G蛋白偶联受体家族中的1个孤儿受体[1](GENOMICS 47,310–3131998),主要在胰腺,结肠,脾脏和小肠等组织中表达。研究表明GPR35受体与疼痛、炎症和肿瘤等疾病相关(Trends in Pharmacological Sciences,May 2011,Vol.32,No.5)。随着无标记细胞靶点药理学技术的发展,更多的GPR35受体激动剂被发现,其中包括犬尿喹啉酸、磷酸二酯酶-5抑制剂、敏喘宁、2-油酰LPA和各种酪氨酸代谢产物包括迷迭香酸、5,6-二羟基吲哚-2-羧酸(DHICA)。然而大部分配体基于GPR35受体活性都不是很高,因此,寻找GPR35的高效配体对研究GPR35的生理学及生物学功能有着极其重要的意义,这将为化合物的新临床应用提供导向。

发明内容

本发明提供了一种新的有机酸化合物,或其晶型、或其手性异构体、或其药学形式上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物,其结构通式(A)如下:

其中:

R1~R8分别独立地选自为氢、卤素、羟基、烷氧基、糖基、C1~C6的烷基、C1~C6的烯基等。

进一步地,R1、R7选自氢或羟基。

进一步地,R2、R3选自甲基,所述式(A)化合物如式(B)所示

进一步地,R4、R6、R8均为氢。

进一步地,R5选自羧基,所述式(B)化合物如式(Ⅰ)所示

本发明还提供一种制备上述化合物(Ⅰ)的方法,其特征在于包括以下步骤:

(1)药材提取:太行崖柏刨花状药材1公斤~20公斤,加入10升~30升纯水,30℃~90℃加热回流提取1~3小时,趁热滤过,再重复提取1~3次,趁热过滤,合并滤液得浓缩液;

(2)将步骤(1)所得浓缩液采用C18YE填料(5~60um)的反相柱进行分离纯化,采用体积比为0~100:90~10的乙醇/水溶液洗脱,得到馏分F1~F6;

(3)将步骤(2)所得子馏分F1经过反相制备级HPLC制备,色谱柱为常规C18固定相(5~60μm,20×250~50×250mm),流动相A为(0%~5%)甲酸-乙腈,B为(0.1%~1%)甲酸-水,洗脱梯度为0~50分钟,5%A~95%A,共得到11个子馏分,分别为F1-1~F1-11;

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