[发明专利]山柰酚在骨关节炎治疗药物中的应用

说明书

本发明公开了山柰酚在骨关节炎治疗药物中的应用。山柰酚通过抑制炎症环境激活的NF‑κB与MAPK信号通路，下调感觉神经元中c‑Fos，c‑Jun与ΔFosB的表达，抑制转录因子激活蛋白‑1(AP‑1)与DNA结合的活性，从而降低感觉神经元中半乳糖凝集素‑1的表达，进而缓解骨关节炎的进展。本发明为骨关节炎的临床治疗提供了一种新的药物，同时阐述了此新型治疗药物的机制。为更好地理解骨关节炎的病理过程、以及今后对治疗骨关节炎药物的开发提供了新的思路与借鉴。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及山柰酚在骨关节炎治疗药物中的应用。

背景技术

骨关节炎是一种严重影响患者生活质量的关节退行性疾病，给患者、家庭、社会造成巨大的经济负担。

而目前对于骨关节患者，主要依据患者的病情严重程度、病变部位与症状，采用内外科治疗结合的治疗手段，个体化以及基础治疗、药物治疗、修复性治疗、重建治疗为阶梯的治疗手段。药物治疗不存在手术风险与并发症，对患者的经济负担更小，相比修复性治疗与重建治疗，适用于更广泛与更早期病变的骨关节炎的患者，具有广阔与重要的应用价值。然而目前缺少安全有效的能缓解骨关节炎症状的慢作用药物(symptomatic slow-actingfor osteoarthritis，SYSADOAs)。临床上广泛使用的双醋瑞因与氨基葡萄糖等，有研究表明其具有一定程度的缓解作用，但也有研究认为其并不能真正延缓骨关节炎的进展。因此，对于骨关节炎机制的进一步研究，并寻找全新有效的慢作用药物非常有必要。

在骨关节炎的进展中，所有的关节结构都被影响，并且在疾病进展中存在先后顺序。研究表明，在形成典型的关节软骨退变、滑膜炎症之前，显著的软骨下骨改建、骨-软骨的新生血管化便已经发生。因此，使用针对软骨下骨改建与骨软骨血管化的药物有望成为改善骨关节炎早期病变，延缓骨关节炎进展的治疗手段。

大量研究表明，神经分泌的神经肽、神经递质、神经营养因子，可以激活成骨细胞、破骨细胞等与骨改建有关细胞的表面受体，对其生理功能产生影响。这些证据说明神经与软骨下骨有密切的联系。神经病理性的长入也改变了神经分泌产物的表达模式，是造成异常软骨下骨表型的原因之一。此外，神经病理性地长入原本无神经的软骨中，造成了骨关节炎患者剧烈持续的关节疼痛或者不适。随着病情的进展，异常的软骨下骨通过传导与分泌异常的生物力学与细胞因子信号干扰了上层软骨的正常生理状态，进而出现疼痛、软骨退变、关节间隙狭窄等一系列病理过程，表现为丧失了关节环境的稳态。因此神经有望作为早期干预软骨下骨改建的重要靶点。

同时，神经的长入与血管生成有着密切的联系。H-型血管被发现在骨关节炎模型的小鼠中表达增加，导致了关节的退变。而神经与血管对于多效生长因子，如肝细胞生长因子、VEGF、β-NGF有相似的反应。干预骨关节炎中神经的生理活动可能改变病理性的血管生成。

山柰酚(也写作山奈酚)是一种存在于茶叶、葡萄柚中的植源性黄酮类化合物。大量临床研究表明，其具有抗炎、抗氧化、抗菌等广泛的药理作用。有文献表明，山柰酚可以在体外实验中通过抑制NF-κB信号通路减缓白介素-1β诱导的软骨细胞炎症。但骨关节炎是一种涉及软骨、软骨下骨、滑膜、肌腱等等关节组成的复杂的疾病，山柰酚对于骨关节炎的延缓治疗作用尚无报道。已有的关于山柰酚的发明涉及山柰酚及其衍生物的提取与纯化工艺(专利申请号：CN201610278287.3)。另有发明阐述了山柰酚可以促进受损神经细胞系PC-12细胞的增殖率与活性，抑制受损PC-12细胞的凋亡(专利申请号：CN201711136802.5)。

但山柰酚究竟能否用于治疗骨关节炎，以及它是怎样干预骨关节炎的，还没有文献和研究提及。

发明内容

为解决以上技术问题，本发明公开了山柰酚作为一种具有潜在骨关节炎治疗潜力的药物，可以通过调节关节局部感觉神经纤维治疗骨关节炎。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案是，山柰酚在骨关节炎治疗药物中的应用。