[发明专利]酰胺类衍生物及其应用

说明书

本发明属于药物化学领域，提供式(I)所示的化合物，或者它的药学上可接受的盐，或它的前药及其在制备治疗神经性疾病的药物中的用途，所述神经性疾病选自癫痫、惊厥、神经性疼痛、抑郁症、记忆障碍以及与智力、学习相关的功能障碍性疾病的药物和阿尔兹海默症。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种酰胺类衍生物及其应用。

背景技术

疼痛(pain)是人体一种复杂的生理心理活动，包括伤害性刺激所引起的机体疼痛感觉，以及机体对伤害性刺激的疼痛反应。疼痛在广义上可分为四类：伤害性疼痛、炎症性疼痛、功能紊乱性疼痛以及神经痛。其中，神经痛(neuropathic pain)对人类影响危害较大，临床上被定义为严重危害人体的疾病，且至今难以诊治。全球现约有6～8％的人的受到神经痛的困扰(Brennan F,2007；Turk DC,2011)，并且年龄越大，神经痛患者所占的人群比例越高，其严重程度也越大。

神经痛作为一种疾病，其病因复杂，且很多生理病理过程尚末完全探明。神经生化研究显示，神经痛患者在其疼痛发生部位存在有多种神经功能异常。涉及神经通路递质和相关受体：阿片受体(Stein,C,1995)、大麻素受体(Deng L,2015)、钠离子通道(Chen WN,2014)、钾离子通道(Zheng Y,2015)、钙离子通道(Hendrich J,2008)、5-羟色胺受体(DinizDA,2015)、N-甲基-D-天冬氨酸受体(Opler LA,2016)、代谢型谷氨酸受体(Chiechio S,2012)等。

针对这些靶点的抗神经痛药物近年取得了一些进展，1)针对5-HT及再摄取、肾上腺素再摄取、多巴胺再摄取或多重抑制的抗抑郁药物对神经痛有一定的疗效，如阿米替林(1)、文拉法辛(2)、度洛西汀(3)等批准用于神经痛，但镇痛效果有限，且副作用较大，应答率不高；2)GABA受体激动剂类抗癫痫药物已批准用于神经痛的治疗，并逐渐成为治疗神经痛的一线药物，如卡马西平(4)、加巴喷丁(5)和普瑞巴林(6)；其作用机理可能与神经元细胞膜的钙离子通道α2-δ阻滞作用有关。此类药物一般剂量较大，镇静作用强，有效率不高(40％左右)；3)其它新靶点大麻素受体、5-羟色胺受体、NMDA受体、代谢型谷氨酸受体等的新药研究近年也在兴起，大部分还处在研究的前期，少数进入一、二期临床。

如今，神经痛治疗已经成为一个世界性的医学难题。随着人们对疼痛的认识不断深入，对神经痛所带给的痛楚与生活质量的下降更加关注，甚至把疼痛列入关系到全民健康的国家战略层面。因此，针对新的靶点，寻找和研究对神经痛有良好疗效的新颖化学结构药物具有重要的科学价值和社会意义。

我们发现一种酰胺类衍生物具有明显的镇痛活性，特别对神经痛有较好的作用，并且具有安全性高的特点。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种具有镇痛活性的酰胺类衍生物。

本发明的另一目的是提供一种含有上述化合物的药物组合物。

本发明还有一个目的是提供上述化合物在预防或治疗神经精神系统疾病方面的应用。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一方面，本发明提供式(I)所示的化合物，或者它的药学上可接受的盐，或它的前药：

其中：

Z为CH，N；

n是0或1；

Ar为式II或式III，

X为CH或N；

Y为O或S；