[发明专利]包含具有增强稳定性的苯佐卡因的药物组合物

说明书

本发明涉及包含具有增强稳定性的苯佐卡因的药物组合物。本文公开了一种药物制剂，所述药物制剂包含：苯佐卡因、其药学上可接受的盐或衍生物，所述苯佐卡因、其药学上可接受的盐或衍生物作为包含至少一个亲核氨基的药物活性剂；还原糖；辅料；和氨基酸，所述氨基酸作为具有至少一个游离氨基的稳定剂，其中所述稳定剂与所述还原糖反应以至少大幅减少所述药物活性剂的所述至少一个亲核氨基与所述还原糖之间的美拉德反应。

本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含至少苯佐卡因作为药物活性剂。

背景技术

苯佐卡因是一种局部麻醉剂，通常用作局部镇痛药或用于止咳滴剂中。它是许多非处方麻醉药膏(诸如用于口腔溃疡的产品)中的活性成分。疼痛是因对游离神经末梢的刺激引起的。当该神经末梢被刺激时，钠进入神经元，从而引起神经去极化和后续的动作电位引发。动作电位沿神经向下朝中枢神经系统传播，中枢神经系统将此传播解释为疼痛。苯佐卡因作用以抑制神经元膜上的电压依赖性钠通道(VDSC)，从而使动作电位的传播停止。

苯佐卡因通常与各种其他化合物一起配制成制剂。通常所述制剂将有意或无意地含有糖，如葡萄糖。例如，苯佐卡因往往与山梨糖醇一起配制成制剂，山梨糖醇含有葡萄糖作为污染物。葡萄糖作为葡萄糖中的污染物存在是因为山梨糖醇是通过还原反应从葡萄糖产生的，并且葡萄糖通常不完全转化为山梨糖醇。

本发明人发现，在包含苯佐卡因和糖的制剂的贮存期间，苯佐卡因可能通过美拉德反应(Maillard reaction)与糖(如葡萄糖)反应，从而导致不希望的苯佐卡因衍生物合成。美拉德反应主要从营养化学领域获知。美拉德反应以L.C.Maillard命名，L.C.Maillard进行了关于糖-氨基酸缩合的开创性工作。1反应方案分三个阶段进行(Saltmarch,M.等人，“Nonenzymatic Browning via the Maillard reaction in Foods”,Diabetes，第31卷，增刊3，1982年6月)。该方案的第一步涉及在由游离氨基酸或蛋白质贡献的氨基与诸如葡萄糖之类的还原糖的羰基之间进行缩合反应，从而产生被称为席夫碱(Schiff's base)的产物以及水分子。随后在酸性条件下进行环化和异构化(阿马道里重排(Amadorirearrangement))，产生1-氨基-1-脱氧-2-酮糖衍生物。该组分及其前体是无色的。在初反应中，单糖类和二糖类还原糖都可以反应。这些还原糖的反应性不同；戊醛糖比己醛醣更具反应性，己醛醣又比二糖更具反应性。第二反应阶段或中间反应阶段涉及从还原糖复合物中去除氨基，随后进行脱水和环化、碎片化或胺缩合。取决于诸如温度之类的环境条件，在该阶段期间存在三种一般途径。在前两种途径中，产生羟甲基糠醛、还原酮、脱氢还原酮和α-二羰基类化合物。这些化合物可在高温下通过第三途径进行史崔克降解(Streckerdegradation)。来自反应方案的第二阶段的产物的复合物聚合反应在美拉德反应的第三和最后阶段中产生可溶和不溶的棕色类黑精(melanoidin)色素。

因此，不希望在包含苯佐卡因的组合物中发生美拉德反应。美拉德反应在潮湿环境中加速。因此，为了稳定化含糖组合物中的苯佐卡因，需要1)使用非常昂贵的水蒸汽不可渗透的包装材料，2)使用非常纯且因此昂贵的含极少量糖的辅料，或3)当制备组合物时使用比最初打算在所述组合物中用作药剂的苯佐卡因更高浓度的苯佐卡因。

因此，需要一种避免上述缺点的组合物。

发明内容

本发明人已经惊奇地发现，通过将氨基酸作为具有至少一个游离氨基的稳定剂添加到组合物中，可以在包含糖的制剂中使苯佐卡因稳定化，其中稳定剂与还原糖反应以便至少大幅减少药物活性剂的至少一个亲核氨基与还原糖之间的美拉德反应。因此，糖优先与氨基酸反应，从而消耗还原糖并避免苯佐卡因与还原糖反应。因此，组合物中的苯佐卡因的稳定性增强，导致所述组合物的储存寿命更长。此外，可以避免使用昂贵的水蒸汽不可渗透包装、包含少量还原糖的昂贵辅料，以及避免使用增加量的苯佐卡因来补偿由于苯佐卡因与还原糖反应而导致的苯佐卡因损失。此外，本发明的组合物允许掺入更高量的还原糖，从而避免使用可能具有不希望的副作用(例如泻下作用)的糖替代品。