[发明专利]一种靶向治疗类风湿性关节炎的地塞米松纳米制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种靶向治疗类风湿性关节炎的地塞米松纳米制剂，将地塞米松负载到基于4‑羟基苯硼酸频哪醇酯修饰的环糊精药物载体上，外层覆盖有卵磷脂和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇2000及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇3500‑叶酸共轭物的纳米制剂，该纳米制剂为球形结构，粒径在200‑300纳米之间。一种靶向治疗类风湿性关节炎的地塞米松纳米制剂的制备方法，本发明的公开的地塞米松纳米制剂具有主动靶向性、高分散性和长效循环性，能够有效提高地塞米松治疗类风湿性关节炎的效果，本发明同时还公开了这种地塞米松纳米制剂的制备方法，方法简单，易于推广性。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种靶向治疗类风湿性关节炎的地塞米松纳米制剂及其制备方法。

背景技术

类风湿性关节炎的治疗手段除关节置换等外科治疗方式外，主要是使用抗炎和降低免疫反应的药物治疗，从而减轻患者痛苦和防止关节形态和功能的进一步损害。常用的治疗药物主要包括非甾体类抗炎药、改善病情的抗风湿药物(如甲氨蝶呤、生物药物等)及糖皮质激素类药物(如地塞米松、泼尼松等)。尽管这些药物能够在一定程度上控制病变部位炎症、缓解患者痛苦，但均因具有较严重的副作用而受限。地塞米松(dexamethasone，DMS)作为一种非类固醇激素，对软骨细胞可产生重要的影响，可减少或避免软骨细胞受损，缓解软骨充血症状，同时可影响炎症细胞，防止其不断移动，从而可抑制炎症递质的产生，具备较强的抗炎作用。地塞米松化学结构式如下图：

尽管地塞米松能够在一定程度上控制病变部位炎症、缓解患者痛苦，但因其具有较严重的副作用而使用受限。传统口服给药方式能够引起骨质疏松、感染几率增加、甚至心肌梗死等严重不良反应。究其原因是为维持病变部位达到一定药物浓度而使血液循环中药物浓度维持在高水平，从而引起严重不良反应，导致该类药物使用严重受限，仅用于短期快速缓解症状的“过渡治疗”。而局部关节腔内给药方式由于给药不便、患者依从性差、给药间隔期太长(每次间隔不少于3-4个月)等原因，无法解决药物治疗在临床应用中面临的问题。因此，开发能最大程度发挥现有类风湿性关节炎治疗药物的药效、而又同时能避免其不良反应的纳米制剂对于类风湿性关节炎的药物治疗意义重大，且具有极大的临床应用前景。

纳米制剂能提高药物在病变部位的浓度，改变亲脂性药物的溶解性能等，并提高治疗效果。本发明根据类风湿性关节炎的炎症部位有高浓度活性氧(如H₂O₂,O^2-,HO·等)和叶酸受体高表达的特点，利用本实验室前期报道过的生物安全性较好的4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯修饰的环糊精(其为活性氧响应性的药物载体)、卵磷脂和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000以及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇3500-叶酸共轭物为药物载体(上述三个磷脂和磷脂衍生物均具有很好的生物安全性)，将地塞米松药物制备成具有高分散性、长循环性和主动靶向叶酸受体的纳米制剂药物(已有大量文献报道，采用聚乙二醇2000及更大分子量的聚乙二醇对纳米制剂表面进行修饰，可减少内皮网状系统对纳米粒的清除，延长纳米粒在体内的循环时间，而载体表面采用叶酸修饰，可选择性的与叶酸受体结合)，可主动靶向于类风湿性关节炎的病变部位，提高其对类风湿性关节炎的治疗效果。药物载体4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯修饰的环糊精载体结构如下图所示：

4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯修饰的环糊精载体(活性氧响应性载体)在双氧水(H₂O₂)作用下可发生如下降解反应：