[发明专利]一种3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法

说明书

本发明公开了一种3‑溴‑4‑溴硝基苯酚的工业化制备方法。该3‑溴‑4‑溴硝基苯酚的工业化制备方法，以对氟苯胺为初始原料，经上溴、重氮化上硝基以及水解三步反应合成3‑溴‑4‑溴硝基苯酚。本过程得到的3‑溴‑4‑溴硝基苯酚为黄色固体，纯度97.5%，每步原料转化率分别达到100%，整个过程的总收率达到25.8%。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体以及电子元件的生产方法，具体地说，本发明是一种3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法。

背景技术

目前3-溴-4-溴硝基苯酚主要用于医药行业及电子元件等。如可用于：1） 新的杂环化合物及利用它的有机发光元件（CN107619412、WO2015099508）2）合成噻唑二羧酸肼作为组织蛋白酶K的抑制剂（WO9849152）；3）合成苯磺胺羧酸吲哚-5-芳基酯作为受体5-HT6的拮抗剂（WO2002060871）；4）制备三元取代的咔啉衍生物作为PIM激酶抑制剂来治疗癌症。

目前，目标化合物的合成报道有三种方法，Karoline（Journal of LabelledCompounds and Radiopharmaceuticals, 2017,60(1), 30-35）介绍了一种用间溴苯酚为原料直接硝化合成目标物的方法，产物比较杂，目标物收率比较低，最多只有50%。Hu等（CN107954878）介绍了一种采用2,5-二溴硝基苯为原料，水解合成目标物的方法，后处理比较复杂。Malykhin等（Zhurnal Organicheskoi Khimii, 1991,27(6), 1317-20）介绍了一种以邻溴硝基苯为原料，通过KOH和氧气反应制备目标物的方法，产物收率只有12%。因此，开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。

发明内容

本发明的目的是提供一条合成3-溴-4-溴硝基苯酚的方法及工艺，以满足工业生产需要。

本发明方法以对氟苯胺为原料，经过上溴、重氮化上硝基以及水解三步反应合成3-溴-4-溴硝基苯酚，本方法包含如下反应方程式：

本发明3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法，按照下述步骤进行：

（1）上溴反应：向反应容器中加入对氟苯胺、溶剂醋酸，所用试剂醋酸（体积）与对氟苯胺的质量的比值范围为2.0～6.0（mL）:1（g），较佳范围为3.0～5.0（mL）:1（g）。搅拌，冰水浴降温，分批加NBS，所用的NBS与对氟苯胺的物质的量的比值范围为1.0～1.5:1，较佳比值范围为1.05～1.1:1；滴加过程温度会上升，反应温度范围为0～30 ℃，较佳的反应温度范围是0～10 ℃，控制加料速度，使温度不超过10 ℃，加完，继续搅拌，GC追踪，直到反应结束。反应完成后，稍冷水析，抽滤，干燥，得到类白色固体。

（2）重氮上硝基：向反应容器中加入第一步的产物2-溴-4-氟苯胺、氟硼酸，搅拌，冰盐水浴降温，分批加入亚硝酸钠，加料过程中温度控制在15 ℃以下，较佳温度为5 ℃以下。氟硼酸（mL）和2-溴-4-氟苯胺（g）比值范围2.5:1.0～5.5:1.0，较佳比值范围为3.0:1.4:1.0。亚硝酸钠与2-溴-4-氟苯胺的物质的量比值范围1.1:1.0～2.5:1.0，较佳比值范围为1.3:1～1.8:1.0。加完后，搅拌一段时间，抽滤，滤饼备用。

在另外一个反应瓶中加入铜粉，铜粉与胺的质量的比值范围为0.02～0.25:1，较佳比值范围为0.05～0.15:1。加入亚硝酸钠水溶液，亚硝酸钠溶液的浓度为10～40%，其中20～30%为佳。亚硝酸钠与2-溴-4-氟苯胺的摩尔比为10～30:1，优选15～20。搅拌条件下，分批加入上述备用物，过程温度控制在10～55 ℃，优选温度范围20～45 ℃。加完，搅拌一段时间，酸化，萃取，旋蒸，结晶，得到2-溴-4-氟硝基苯。