[发明专利]一种无金属催化的β,β-二氯内脂化合物的合成方法

说明书

本发明涉及医药化工中间体的制备方法，具体涉及一种无金属催化的β,β‑二氯内脂化合物的合成方法。β,β‑二氯内脂是许多药物和生物活性分子的重要组成部分，在有机合成及药物化学等领域有着重要的应用，具有广阔的市场前景。本项目涉及一种无金属催化的β,β‑二氯内脂化合物的合成方法，该方法以羧酸和端炔为原料，在自由基引发剂的存在下，在温和的条件下合成β,β‑二氯内脂化合物。该发明专利的方法具有步骤简单、原料易得、反应条件温和等优点。本发明具有较大的使用价值和社会经济效益。

技术领域

本发明涉及医药化工中间体的制备方法，涉及一种β,β-二氯内脂化合物的合成方法。

背景技术

炔烃是有机合成中最常见和可用的官能团之一，因此烷烃的多官能团化是产生一系列不同取代基的有效途径。过渡金属催化的羧酸对炔烃的加成是一种最直接的方法来构建多取代的烯脂[Chem.Commun.2003,39,706；J.Org.Chem.2016,81,476]。但是这些反应都需要贵重金属，例如：钌、钯、银等作为催化剂来活化炔烃，才能实现羧酸对炔烃的加成。然而贵重金属是有毒的，而且很难清除产品中残留的金属，这限制此类反应的药物中的应用。所以开发一种无金属的催化的通过羧酸对炔烃的来制备β,β-二氯内脂化合物是非常令人渴望的。

最近，通过对端烃的自由基加成来制备复杂分子已引起人们的注意。一些高度复杂或多环分子结构已经通过分子间对炔烃的自由基加成实现了[Chem.Eur.J.2015,21,14328；J.Am.Chem.Soc.2018,140,5701]。但是由于羧酸自由基易于发生脱羧反应，至今还没有人报道羧酸对端炔的自由基加成反应。

发明内容

本发明的目的是通过羧酸对端炔的自由基加成合成β,β-二氯内脂化合物的新方法。该方法条件温和，没有金属参与，经济又环保。

本发明的技术方案：

一种无金属催化的β,β-二氯内脂化合物的合成方法，以廉价易得的羧酸和端炔为原料，在自由基引发剂的存在下，构建一系列含C-Cl和C-O键的β,β-二氯内脂化合物，反应式如下：

式中：R¹和R²选烷烃、烯烃、芳基、萘环、杂环中的一种；R¹与R²相同或者不同。

在上述合成方法的反应中，所述的自由基引发剂为次氯酸叔丁酯其加入量为羧酸的100～500mol％。

在上述合成方法的反应中，所述的有机溶剂为CH₂Cl₂、CH₂Br₂、CHCl₃、CCl₄、THF、CHCl₃、CCl₄、CH₃CN、acetone、1,4-dioxane、toluene、benzene、DMF、DMSO、DMA、EtOH中的一种或两种以上混合，羧酸在有机溶剂中的摩尔浓度为0.1mmol/mL～2mmol/mL。

在上述合成方法的反应中，反应温度为25～60℃，反应时间为1～30h。

本发明的有益效果是：β,β-二氯内脂化合物是许多药物和生物活性分子的重要组成部分，在有机合成及药物化学等领域有着重要的应用，具有广阔的市场前景。该方法具有步骤简单、条件温和、原料易得等优点。本发明具有较大的使用价值和社会经济效益。

附图说明

图1为化合物3a的¹H-NMR谱图。

图2为化合物3a的¹³C-NMR谱图。

图3为化合物3b的¹H-NMR谱图。