[发明专利]一种氟氯西林钠的合成方法

说明书

本发明公开了一种氟氯西林钠的合成方法，包括以下步骤：(I)在三乙胺和亚磷酸三乙酯的作用下，3‑(2‑氯‑6‑氟苯基)‑5‑甲基异恶唑‑4‑甲酸与二硫化二苯并噻唑在二氯甲烷中发生缩合反应，得到活性酯反应液；(II)向步骤(I)得到的活性酯反应液中加入水和6‑氨基青霉烷酸，然后再滴加三乙胺进行酰胺化反应，反应结束后经过后处理得到所述的氟氯西林钠。该合成方法避免了酰氯中间体的使用，同时中间体不需要提纯，直接通过一锅法进行后续步骤，操作简便，并且产物的收率和纯度高，便于工业化。

技术领域

本发明属于抗菌素合成技术领域，具体涉及一种改进型氟氯西林钠的合成方法。

背景技术

氟氯西林钠，化学名为(2S,5R,6R)-6-[[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]羰基]氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠一水合物，是一种半合成的耐青霉素酶的青霉素，它是青霉素的异噁唑衍生物，在化学结构上与目前临床所用的其它三种异噁唑青霉素(氯唑西林，双氯西林，苯唑西林)相似。主要用于治疗耐青霉素金黄色葡萄球菌的严重感染，以及呼吸道感染(如急性咽炎、化脓性扁桃体炎)、治疗感冒继发细菌感染、急慢性气管炎、支气管炎、肺炎、肺脓肿、脓胸、骨髓炎、化脓性关节炎、急慢性中耳炎、鼻副窦炎、牙周炎、疖、痈、丹毒、蜂窝组织炎、破伤风、甲沟炎、创面及伤口感染、烧伤感染、导尿后引起的尿道炎、前列腺炎、淋病、心内膜炎、革兰阳性菌尤其是金黄色葡萄球菌引起的败血症。

现有文献报道合成氟氯西林钠的技术如下：

CN101475578报道了一种先将N’，N-二苄基乙二胺盐和氟氯西林酸混合反应生成盐，然后再用阳离子交换树脂置换得到高纯度的氟氯西林钠的方法。此方法简单易操作，从一定程度上大大提高了氟氯西林钠的纯度，去除了大量的高分子聚合物，稳定了相关制剂的产品质量，保证了临床的用药安全，不过用了阳离子交换树脂，成本较高。

CN104402904A报道了一种氟氯西林钠的制备方法。该方法步骤如下：(1)将起始原料加入到二氯甲烷中，滴加三乙胺，然后滴加特戊酰氯进行反应，得混酐；(2)将6-APA加入到二氯甲烷中，然后加入三乙胺，反应至料液澄清，得到6-APA三乙胺盐溶液；(3)向6-APA三乙胺盐溶液中滴加混酐进行反应，然后减压蒸除二氯甲烷，得油状物；然后向油状物中加入丙酮搅拌并过滤除去三乙胺盐酸盐，得氟氯西林三乙胺盐丙酮溶液；(4)向氟氯西林三乙胺盐丙酮溶液中加入水和异辛酸钠乙酸乙酯溶液，加毕，控温0～40℃，析晶，得氟氯西林钠一水合物。

CN102964356A报道了一种氟氯西林钠的合成方法。该合成方法以3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸为原料，在有机胺催化下与三氯氧磷反应生成酰氯；将6-APA(6-氨基青霉烷酸)和无机碱溶于水中，滴加上步酰氯溶液，反应完毕，用盐酸酸化，然后分层；减压浓缩，残余物加入醇类溶剂溶解，滴加水，析出氟氯西林酸结晶；将氟氯西林酸溶于有机溶剂，滴加异辛酸钠溶液，反应生成产品氟氯西林钠一水合物。

CN103622956A报道了一种注射用氟氯西林钠阿莫西林钠组合物，其中包括氟氯西林钠、阿莫西林钠。该药物组合物中氟氯西林钠以氟氯西林计、阿莫西林钠以阿莫西林计，氟氯西林与阿莫西林重量比为1：(0.5～1.5)。

CN104910183A报道了一种氟氯西林钠一水合物的合成方法：将6-APA成盐，然后加入3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯或其等价物进行酰化反应，然后滴加酸，调节pH得到氟氯西林酸水溶液；再用有机溶剂萃取，有机相用饱和食盐水洗涤干燥，过滤，得到氟氯西林酸溶液，再加入异辛酸钠溶液至所得的氟氯西林酸溶液中，析出白色固体，控温析晶，得到产品，收率91％；此方法不分离中间体氟氯西林酸，所得氟氯西林酸经有机溶剂萃取后，直接与异辛酸钠成盐，减少了分离步骤及操作工艺，同时也减少了有机溶剂的使用量及次数，相对于专利文献CN102964356A，大大减少了有机溶剂的排放量，降低了生产成本20％以上，显著地提高了经济效益和环保价值。