[发明专利]一种巯嘌呤四分咀嚼片及其制备方法

说明书

本发明涉及一种巯嘌呤片剂，该巯嘌呤片剂由巯嘌呤、聚乙二醇6000、粘合剂、崩解剂、填充剂和润滑剂组成。本发明将聚乙二醇6000和山梨醇混合后与巯嘌呤混匀，加热至熔融后迅速冷凝而成固体分散体，过筛粉碎，再将粉碎后颗粒与崩解剂、润滑剂混合均匀后直接压片。将巯嘌呤制备成固体分散体再进行直接压片，与常用的湿法制粒压片工艺相比，降低了生产过程中巯嘌呤易粘冲的风险。同时病人服用时无需用水送服，可直接咀嚼服用，大大提高了病人用药的便利性和顺应性，此外四分咀嚼片有利于实现精准给药，提高儿童患者的服用顺应性。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种巯嘌呤四分咀嚼片及其制备方法。

背景技术

巯嘌呤属于抑制嘌呤合成途径的细胞周期特异性药物具有与嘌呤类似的化学结构，是组成DNA的基本化学物质之一。在体内，巯嘌呤是在细胞内转化成干扰新DNA生成的物质，可以防止细胞分裂，从而减缓急性淋巴细胞性白血病的进展。巯嘌呤口服吸收不完全且存在个体间差异，体内吸收平均值约为给药剂量的50%，影响吸收的因素暂不明确。巯嘌呤在水和乙醇中微溶解，在乙醚中几乎不溶。巯嘌呤易溶于碱性水溶液，但不稳定，缓慢水解，置空气中光照会变成黑色。巯嘌呤在国内外已经得到了广泛的应用，是急性淋巴细胞性白血病维持治疗的重要药物。现有技术中巯嘌呤一般做成片剂的状态，稳定性高、便于携带。但巯嘌呤易吸湿，工业化生产过程中易产生粘冲现象，且剂量较大副作用多。本发明巯嘌呤四分咀嚼片有助于克服这些问题，提高患者依从性，便于根据患者实际情况灵活调整给药剂量，有利于给药剂量的个体化精准治疗。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种巯嘌呤四分咀嚼片及其制备方法，旨在解决片剂制备过程中粘冲现象，同时提高患者依从性，便于根据患者实际情况灵活调整给药剂量，有利于给药剂量的个体化精准治疗。

本发明的第二目的在于提供一种巯嘌呤四分咀嚼片及其制备方法，旨在提供上述巯嘌呤四分咀嚼片的制剂，满足儿童患者的市场化需求，减少剂量不当带来的不良反应。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：一种巯嘌呤四分咀嚼片，该咀嚼片由巯嘌呤、聚乙二醇6000与山梨醇混合均匀熔融后，制备成固体分散体，再与微晶纤维素、矫味剂以及其他药学上可接受的辅料混合均匀压片而成。

研究发现，载体聚乙二醇6000与山梨醇的比例以及原料巯嘌呤在其中的占比对可压性有着显著影响，故分别考察原料与载体不同配比对流动性、可压性的影响；工艺为：将巯嘌呤、聚乙二醇6000与山梨醇加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却固化；过30目筛粉碎；干燥；加入处方量微晶纤维素、阿司帕坦、崩解剂、润滑剂混匀后，利用四分冲头进行压片即得。考察结果见表1。

表1.载体与原料比例对可压性、流动性影响

一种巯嘌呤四分咀嚼片，所述处方中聚乙二醇6000与山梨醇的比例为1:1-1:2。

一种巯嘌呤四分咀嚼片，所述处方巯嘌呤与组合物聚乙二醇6000、山梨醇的重量比例1:3-1:6。

一种巯嘌呤四分咀嚼片，制备的固体分散体水分低于2%。

一种巯嘌呤四分咀嚼片，该咀嚼片原料含量为8%-12%；其制备方法包括：将巯嘌呤、聚乙二醇6000与山梨醇加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却固化；过30目筛粉碎；干燥；加入处方量微晶纤维素、阿司帕坦、崩解剂、润滑剂混匀后，利用四分冲头进行压片即得，片重控制在0.60g-0.65g。

一种巯嘌呤四分咀嚼片，所述崩解剂种类为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素及药学上可接受的其余超级崩解剂。

一种巯嘌呤四分咀嚼片，所述润滑剂种类为硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉及药学上可接受的其余润滑剂。