[发明专利]具有肿瘤耐药逆转活性的夫西地酸衍生物

说明书

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类结构新颖的夫西地酸衍生物，结构如通式I，本发明还公开了这些衍生物的制备方法及其在肿瘤耐药逆转中的新应用。

技术领域

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类结构新颖的夫西地酸衍生物，含有它们的药物组合物及其制备方法和其在肿瘤耐药逆转中的新应用。

技术背景

肿瘤严重威胁人类健康，目前化学治疗是治疗肿瘤的主要方法之一。据统计，超过50％的恶性肿瘤对传统化学药物有抗药性，全世界每年有超过600万人死于恶性肿瘤，研究表明肿瘤细胞对化疗药物的多药耐药性(MDR)是化疗失败的主要原因之一。因此，寻找和开发具有全新结构、低毒性和高效MDR逆转活性的新型化合物是肿瘤治疗学及药物学研究的热点内容。

夫西地酸(Fusidic acid，FA)是一种基于类固醇的具有四环体系的窄谱抑菌抗生素，它于1960年首次从真菌Fusidium coccineum中分离出来，自1962年开始用于由金黄色葡萄球菌以及其他几种革兰氏阳性菌引起的皮肤感染，骨关节感染和烧伤感染等的治疗。此外，夫西地酸是一种上市的抗菌药物，尽管研究者对夫西地酸进行了广泛研究，但未曾有报道称夫西地酸或其衍生物具有肿瘤耐药逆转活性。

发明内容

本发明的目的就是提供一种结构新颖的夫西地酸衍生物及其制备方法，同时提供该类衍生物在肿瘤耐药逆转领域中的新应用，对开发新型肿瘤耐药逆转剂具有重要意义。

本专利中具有肿瘤耐药逆转活性的夫西地酸衍生物属于首创，这一新发现对开发具有新型结构的肿瘤耐药逆转剂具有重要意义。

本发明是通过以下技术方案来实现：

通式I所示夫西地酸衍生物及其医学上可接受的盐：

其中：

R₁代表氧代、OR₃；

R₂代表氧代、羟基；

R₃代表H、COR₄ONO₂、COR₅COR₆；

R₄代表1-10个碳的直链烷烃；

R₅代表1-4个碳的直链烷烃、苯基、吡嗪基；

R₆代表

优选，本发明的部分化合物为：

21-夫西地酸苄酯；

3-(6-硝氧基-己酰基)-21-夫西地酸苄酯；

11-羰基-3-(5-硝氧基-戊酰基)-21-夫西地酸苄酯；

3,11-二羰基-21-夫西地酸苄酯；

4-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-4-氧代-丁酰(4’-氨基)苯胺；

4-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-4-氧代-丁酰(3’-氨基)苯胺；

2-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-2-氧代-苯甲酰(4’-氨基)苯胺；

2-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-2-氧代-苯甲酰(3’-氨基)苯胺；

药理试验与作用机制研究证明，本发明的夫西地酸衍生物具有肿瘤耐药逆转作用且作用机制明确，可以在开发新型肿瘤耐药逆转剂中得到应用。

所述夫西地酸衍生物及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的溶剂合物。