[发明专利]一种抗感染化合物

说明书

本发明公开了一种抗感染化合物，属于药物化学领域，本发明中的小分子化合物可用于制备治疗细菌感染的药物，特别是可用于制备治疗肺结核方面药物。

本发明是分案申请，原中国专利申请号：2014800543311，申请日：2014年8月1日，申请时专利名称：一种抗感染化合物。

技术领域

本发明涉及一类小分子化合物以及它们在治疗细菌性感染方面的应用，具体地说，是在治疗结核病方面的应用。

背景技术

目前，结核病(TB)每年依然导致180万人丧失生命。不规范的化学治疗导致多重耐药性(MDR)结核病例的日益增多，而且，随着广泛耐药性结核病例的出现和扩散，形势正趋于恶化(Chaisson R.E.&Nuermberger E.L.,N Engl J Med 2012；Zhao Y.et al.,N EnglJ Med 2012)。当前，临床上最为迫切的是要发现某些高效制剂，可以在保证取得与药物敏感性结核病相似治愈率的同时，缩短多重耐药/广泛耐药性结核病的疗程。近十年来，在结核病治疗领域业已发现数类很有前景的新药(Stover C.K.et al.Nature 2000；AndreisK.et al.Science 2005；Makarov V.et al.Science 2009)，其中有些目前正处于临床开发阶段(Diacon A.H.et al.Antimicrob Agents Chemother 2010；Diacon A.H.etal.Antimicrob Agents Chemother 2012；Gler M.T.et al.N Engl J Med 2012)。但是，鉴于临床开发的高损耗率和耐药性的出现，继续开发备用临床新药显然是必需的。

目前的化学治疗所用药物均直接作用于结核分枝杆菌：不是作用于杆菌的大分子(例如DNA、RNA)或蛋白质的合成过程，就是作用于细胞壁的关键成分。异烟肼、乙硫异烟胺、吡嗪酰胺等使用最广泛的抗结核药均为前体性药物，首先需要激活。激活之后，这类药物主要通过抑制细胞壁合成和/或对分枝杆菌多个靶点发挥抑制活性。不过，对这些靶点的具体界定目前尚未完成。

在抗结核新药的开发过程中，最大的障碍之一是缺乏那种预测性体外筛选方法，来复制表现于活体内的关键特征。结核菌可以在体内长期存在，亦即细菌在人体内居留并保持休眠状态。尽管我们对其背后的机理知之甚少，但是结核分枝杆菌体内存在的主要方式为肉芽肿(Lenaerts et al.,2007)和寄生于各种细胞之内(Houben et al.,2006；Neyrolles et al.,2006)。结核菌主要存在于各类吞噬细胞，例如巨噬细胞、树突细胞等的体内。它能够极大地改变自身的代谢，来适应专职性吞噬细胞体内的恶劣环境(Rohde etal.,2007；Schnappinger et al.,2003)。为此，我们针对感染结核杆菌的吞噬细胞已经研发出一种表型性高内涵筛选技术，用以新型抗结核化合物的验证(WO2010003533A2)，该技术让此前其他方法所涉及的各种繁复步骤大大地简化(Arain et al.,1996)。相比于传统表型筛选方案，该技术具有数项优点，因为它让以下操作成为可能：1)在生理相关条件下进行筛选，这在本领域的挑战性众所周知(Pethe K.et al.Nat Commun 2010；StanleyS.A.et al.,ACS ChemBiol 2012)；2)实现对能有效穿透吞噬细胞体内的非细胞毒性化合物的遴选；3)实现对吞噬细胞诱导外排机制中可作为低营养底物的化合物的遴选(AdamsK.N.et al.Cell 2011),由此，该技术可以缩短新型主导分子的发现和优化时间。

本发明的目的之一在于发现一种有效抵抗细菌感染的化合物，更具体地说，是一种可以防止结核分枝杆菌在寄主吞噬细胞内增殖的化合物。

发明内容

本发明的一个方面涉及具有分子通式I的化合物：

其中：

X为次甲基或氮；