[发明专利]芹菜素－4，4＇－联吡啶共晶及其制备方法

说明书

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种芹菜素‑4，4′‑联吡啶共晶及其制备方法：将芹菜素和4，4′‑联吡啶采用湿法研磨法得到共晶粉末，辅助加热‑溶剂室温挥发，获得黄色菱形状芹菜素‑4，4′‑联吡啶共晶，同时还可以使用混悬反应法得到芹菜素‑4，4′‑联吡啶共晶。芹菜素‑4，4′‑联吡啶共晶结晶于单斜晶系中，空间群P2₁/n，轴长轴角α＝90.00°，β＝100.717(3)°，γ＝90.00°，依照本发明制备出来的芹菜素‑4，4′‑联吡啶共晶，在继承芹菜素药理活性的同时，其溶解性及其生物利用度较芹菜素均有显著提高。

技术领域

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种芹菜素-4，4′-联吡啶共晶及其制备方法。

背景技术

芹菜素是一种黄酮类化合物，主要存在于瑞香科、马鞭草科、卷柏科植物中，广泛分布于温热带的蔬菜和水果中，尤以芹菜中含量为高。芹菜素分子结构决定了其独特的生理学效应和生物学特性，具有很好的生物学作用，国内外大量研究发现，芹菜素是天然抗氧化剂，有降血压和舒张血管、预防动脉粥样硬化、抑制肿瘤、防治2型糖尿病等作用。但由于芹菜素的水溶性较差、肠道吸收少，导致其口服生物利用度较低、体内活性较低而在一定程度上限制了它的应用。因此，改善芹菜素的溶解性等性质进而改善生物利用度成为一个亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种芹菜素-4，4′-联吡啶共晶物，与传统芹菜素类物质相比能够增加药物的溶解度、提高稳定性、提高生物利用度。药物共晶在修饰药物活性成分理化性质方面的应用备受关注，药物共晶是活性药物成分(API)与共晶形成物(CCF)通过非共价相互作用形成的新的结晶形式。共晶试剂的引入，可以改善药物本身的结晶性能及物化性质。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种芹菜素-4，4′-联吡啶共晶物，以芹菜素作为活性药物成分，以4，4′-联吡啶为共晶试剂，通过氢键弱作用结合形成芹菜素-4，4′-联吡啶共晶，结晶于单斜晶系，空间群为P2₁/n，轴长轴角α＝90.00°，β＝100.717(3)°，γ＝90.00°，具体有以下化学结构式：

该共晶粉末的X射线衍射图谱在2θ为8.66°，9.68°，10.48°，12.90°，13.38°，13.94°，15.30°， 16.36°，16.92°，17.52°，19.48°，21.48°，22.40°，24.06°，24.48°，27.06°，31.08°处具有特征峰。

DSC分析表明，该共晶在237℃有一吸热峰，熔点介于芹菜素和4，4′-联吡啶之间。

该晶体红外图谱在3474cm^-1、3413cm^-1、3124cm^-1、1650cm^-1、1600cm^-1等处具有特征峰。

芹菜素-4，4′-联吡啶共晶的制备方法有两种，详述如下：

1，一种芹菜素-4，4′-联吡啶共晶的制备方法，包括以下步骤：(1)芹菜素和4，4′-联吡啶按摩尔比1∶1置于球磨机中，然后加2～3滴乙醇研磨。(2)将上述研磨结束后的粉末置于玻璃容器中加无水乙醇和其它有机溶剂的混合溶剂中，搅拌，待粉末全部溶解后，将混合溶液置于室温下缓慢挥发，得到黄色菱形状晶体。

所述的有机溶剂为丙酮、二氯甲烷、异丙醇或者乙酸乙酯。

所述的有机溶剂为丙酮、二氯甲烷、异丙醇或者乙酸乙酯或水中的两种以上的混合物。

2，一种芹菜素-4，4′-联吡啶共晶制备方法，其特征是：包括以下步骤：(1)将芹菜素与4，4′- 联吡啶按一定摩尔比加入溶剂中，在20～60℃下进行恒温搅拌30～60分钟；(2)过滤，将滤饼进行真空干燥，即得芹菜素-4，4′-联吡啶共晶。