[发明专利]一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸芳胺基苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸芳胺基苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用。本发明的一种具有通式Ⅰ所示结构的脱氢枞酸芳胺基苯并咪唑衍生物及其药学上可接受的盐：本发明所涉及的一类脱氢枞酸芳胺基苯并咪唑衍生物及其药学上可接受的盐具有显著的抗肿瘤活性，药理学实验表明，本发明的脱氢枞酸芳胺基苯并咪唑衍生物对人肝癌细胞HepG2、人类肺癌细胞A549、乳腺癌细胞MCF‑7、宫颈癌细胞Hela有显著的抑制作用，具有开发抗肿瘤药物的潜力。

技术领域

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸芳胺基苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

据统计，我国每年死于癌症人数达150万，已居死因第一位，肿瘤已成为全世界死亡率最高的重大恶性疾病之一。肿瘤治疗的常规方法主要为化疗，即使用DNA合成抑制剂或细胞分裂抑制剂之类的细胞毒制剂来抑制肿瘤细胞，但同时，这些制剂也会杀伤正常的增殖较快的细胞，引起感染、出血等症状。因此，开发出选择性较、安全性好、疗效高的肿瘤抑制药物是现代肿瘤疾病研究的重要方向。

脱氢枞酸是从松香中分离出的一种天然二萜树脂酸,在松香中约含5％，而在松香的主要深加工产品歧化松香中含量可达50％以上，是一种资源丰富的天然萜类化合物。脱氢枞酸衍生物具有多种生物活性，如抗菌、细胞毒、抗溃疡、抗病毒、抗炎、免疫抑制、抗氧化等，已引起了国内外研究者的关注。近年来国内外已有不少以脱氢枞酸或类似物为母体，合成具有抗肿瘤活性的衍生物的报道。这些研究表明，充分利用脱氢枞酸的生物活性、生理活性、无毒和可再生的天然特性，对其进行结构改造和修饰，有希望开发新型抗肿瘤药物，提高松香深加工产品的利用价值，具有良好的开发前景。

苯并咪唑类化合物的结构中含有两个氮原子的苯并杂环，这种结构较为稳定，是众多药物的中间体，具有良好的生物活性，在生物和制药领域具有重要的研究价值。2-氨基苯并咪唑是一种精细化工原料，具有广泛的应用价值。对于菌类、病毒具有杀菌、抑菌、抗寄生、抗炎、抗癌的作用，还能够改善心血管活性，降低血压等功效。许多研究表明，在药物分子中引入一些含氮基团，例如脂肪胺基、脂肪族含氮基团、唑类芳杂环可以改变化合物的极性与酸碱性，提高化合物的溶解性，通过氢键或芳环π堆积作用增强药物分子与细胞中生物大分子靶点的结合能力，因而可以有效的提高化合物的抗肿瘤活性。

因此，为了更深入研究脱氢枞酸杂环衍生物的构效关系，寻找具有较高抗肿瘤活性的药物先导物，本发明提供一类具有抗肿瘤活性的新型脱氢枞酸芳胺基苯并咪唑衍生物，该类衍生物是对脱氢枞酸苯环进行衍生化，骈合咪唑环。并在咪唑环上进一步引入不同取代基的苯环。此类化合物的合成及抗肿瘤活性的研究国内外均未见报道。另外还对此类化合物在抗肿瘤方面的活性进行了研究。

发明内容

为了克服上述现有技术中的不足之处，本发明的目的是提供一类抗肿瘤活性较高的具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸芳胺基苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用。

为了实现上述技术目的，本发明采用的技术方案的如下：本发明的一种具有通式Ⅰ所示结构的脱氢枞酸芳胺基苯并咪唑衍生物及其药学上可接受的盐：

其中，

本发明所述的脱氢枞酸芳胺基苯并咪唑衍生物的制备方法，包括如下步骤：

(1)脱氢枞酸经过酰氯化、甲酯化反应得到脱氢枞酸甲酯，所述脱氢枞酸、氯化亚砜、甲醇的摩尔比为1:1.5:15；产物具有通式III所示结构：

(2)脱氢枞酸甲酯经NBS溴代得到12-溴代脱氢枞酸甲酯，所述脱氢枞酸与NBS的摩尔比为1:1.4；产物具有通式IV所示结构：