[发明专利]一种沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物及其制备方法

说明书

本发明属于医药制剂技术领域，特别涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物及其制备方法。所述制备方法包括采用特定比例的丙酮作为原辅料单独湿法制粒的溶剂，然后混合制粒，并结合较低温度的减压干燥方法对制粒后的颗粒干燥，获得一种可以放大/缩小比例规模时重现性优异的工艺，并且保证药物在制备过程中不受破坏。所得药物组合物的稳定性和均一性优异，可以有利于所述药物在治疗心衰和高血压等良好推广。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，特别涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物及其制备方法。

背景技术

据《中国心血管病报告2013》)统计，我国心血管病患者约为2.9亿人，其中心力衰竭病患约有450万人。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)是被证实能降低心力衰竭患者死亡率的第一类药物，也是循证医学证据积累最多的药物，是早期公认的治疗心衰的首选药物，例如依拉普利。

沙库巴曲缬沙坦钠，也称LCZ696，是由诺华公司研发的一种具有血管紧张素受体阻断和中性内肽酶抑制双重作用的抗心衰药物，其结构(如下式)在专利WO2007056546A1中首次公开。已经公开的临床实验结果表明，与依拉普利治疗组相比，沙库巴曲缬沙坦钠使受试者因心力衰竭住院率下降了21％，并减少了心力衰竭的症状和身体限制，在降低心力衰竭患者的死亡率和住院率方面优于依拉普利(N Engl J Med，2014，371(1):993-1004)。可以看出，沙库巴曲缬沙坦钠是一种极具市场潜力抗心衰药物，产品于2015年下半年获批上市。目前市售的LCZ696(商标名ENTRESTO^TM)可以以作为200、100和50mg的即释膜包衣片剂的口服剂型获得。

由于沙库巴曲缬沙坦钠是一种特殊的药物，其具有特殊的键合及成盐方式，使得其对湿、热不稳定，并且在溶液体系中会发生离解。

已知的沙库巴曲缬沙坦钠制剂方案包括：专利WO2009061713公开了一种沙库巴曲缬沙坦钠的制剂及其制备方法，通过将治疗剂与至少一种可药用赋形剂混合，接着将混合物用适合的设备如压片机直接压缩或将混合物用适合的设备如滚压机压制而制备，然而依据说明书附图可见，该方案存在等比放大后存在重现性差的缺陷。

另外，WO2017/134597A1的制剂形式，适用于儿科或者需要低的个体配量或遇到吞咽困难(例如由于疾病或由于年龄)的其他患者的、包含1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦(优选是所谓的血管紧张素受体中性溶酶抑制剂(ARNI)LCZ696的形式，说明小规格对于本药的使用也有较为迫切的的需求。

基于前述现有技术，其他衍生的现有技术方案均采用干法制粒技术方案，通过辅料和工艺参数的调整，提高产品的稳定性等，但是，仍然存在放大/缩小比例规模之间重现性差的问题，不同规格可能需要不同的生成工艺，不利于产品的整体性能控制，可能导致用药后的效果不均衡。

发明内容

鉴于现有技术存在的问题，本发明的提供了新的沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物及其制备方法，采用特定比例的丙酮作为原辅料单独湿法制粒的溶剂，然后混合制粒，并结合较低温度的减压干燥方法对制粒后的颗粒干燥，获得一种可以放大/缩小比例规模时重现性优异的工艺，并且保证药物在制备过程中不受破坏。

本发明实现上述等有益效果，通过如下技术方案实现：

首先，本发明提供了一种沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物，包括：

(1)将沙库巴曲缬沙坦钠加少量丙酮制成10-20目的湿粒子；

(2)将亲水性填充剂、粘合剂、崩解剂分别过80目筛，加入少量丙酮制成10-20目的湿粒子；

(3)将步骤(1)和(2)的湿粒子混合，制粒，然后在较低温度的减压干燥方法对制粒后的颗粒干燥，除去丙酮，然后加入润滑剂混合均匀后，压片，采用适宜辅料包衣。