[发明专利]一种改进的制备五氟利多的方法

说明书

本发明公开了一种改进的制备五氟利多的方法，包括如下步骤：以4,4‑双(4‑氟苯基)丁酸为起始原料，经过还原合成中间体Ⅰ[4,4‑双(4‑氟苯基)‑1‑丁醇]；再经过与磺酰氯类化合物酯化合成中间体Ⅱ[4,4‑双(4‑氟苯基)‑1(4‑甲基‑苯基)‑磺酸丁酯]或[4,4‑双(4‑氟苯基)‑1‑甲基‑磺酸丁酯]；然后与哌啶醇缩合得到五氟利多，本发明以4,4‑双(4‑氟苯基)丁酸为原料，通过还原反应、酯化反应、缩合反应得到五氟利多，总收率为81.3％，整个过程操作方便，反应温和，且所得产品的收率高、纯度好，是一种更经济、更适合工业应用的制备方法。解决了现有方法收率较低且纯度不好的技术问题。反应通式如下：

技术领域

本发明涉及制备五氟利多的方法。

背景技术

五氟利多其化学名为[1-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-4-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-4-哌啶醇]，英文名为Penfluridol，化学结构式为：

五氟利多属二苯丁哌啶类化合物，本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，无味；在甲醇、乙醇、丙酮或三氯甲垸中易溶；在水中几乎不溶；熔点为105℃-108℃。五氟利多是20世纪60年代上市的一种长效口服抗精神病药，适用于急、慢性各型精神分裂症，尤其便于长期服药维持治疗，防止复发。

中国专利文献CN106187863A，公开了一种制备五氟利多的方法，该方法以氟苯为起始原料，经过付式反应，还原反应，Friedel–Crafts反应，缩合反应，还原反应，最后得到五氟利多，反应通式如下：

但该方法从4,4-双(4-氟苯基)丁酸到五氟利多这三步反应的总产率仅有40％-50％，尤其是最后一步酰胺物还原反应的杂质较多，产品纯度低，需要经过多次精制纯化才能达到合格要求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种改进的制备五氟利多的方法，以克服现有技术的不足。

本发明的方法，以4,4-双(4-氟苯基)丁酸为起始原料，经过还原合成中间体Ⅰ[4,4-双(4-氟苯基)-1-丁醇]；

再经过与磺酰氯类化合物酯化合成中间体Ⅱ[4,4-双(4-氟苯基)-1(4-甲基-苯基)-磺酸丁酯]或[4,4-双(4-氟苯基)-1-甲基-磺酸丁酯]；

然后与哌啶醇缩合得到五氟利多，反应通式如下：

进一步地，由4,4-双(4-氟苯基)丁酸合成中间体Ⅰ的方法，包括如下步骤：

在10℃-60℃下，将4,4-双(4-氟苯基)丁酸与有机溶剂混合，随后加入脱色剂，冷却至-30℃-10℃，加入还原剂，反应1h-5h，随后用水淬灭，然后依次加入碱液水处理，然后在0℃-45℃下搅拌，随后过滤，最后从滤液中收集所述的中间体Ⅰ；

进一步地，所述碱液为氢氧化钠的水溶液，其氢氧化钠浓度为4.0-5.0mol/L的氢氧化钠的水溶液。

进一步地，所述有机溶剂为甲基四氢呋喃，四氢呋喃等；

所述脱色剂为碳酸钾或中性氧化铝等；

所述还原剂为氢化铝锂或硼烷等。

进一步地，所述的4,4-双(4-氟苯基)丁酸与有机溶剂的体积比为0.1-1.0g/mL；

4,4-双(4-氟苯基)丁酸与还原剂的摩尔比为：1:1-2；

4,4-双(4-氟苯基)丁酸与脱色剂的摩尔比为：1.5-3.5：1；

进一步地，由中间体Ⅰ合成中间体Ⅱ的方法，包括如下步骤：