[发明专利]碳酸酐酶抑制剂在制备抗动脉粥样硬化药物中的应用

说明书

本发明属于抗动脉硬化药物领域，具体涉及碳酸酐酶抑制剂在制备抗动脉粥样硬化药物中的应用。本研究首次发现CA1在动脉粥样硬化钙化组织中高表达，CA1与血管平滑肌钙化并影响细胞增殖、凋亡。CA1的抑制剂醋甲唑胺能明显减弱动脉粥样硬化的进程，并对动脉粥样硬化炎症因子发挥抑制作用。上述结果建议，钙化在动脉粥样硬化中发挥重要作用，而CA1主导的钙化促进动脉粥样硬化病程。醋甲唑胺通过抑制CA1表达对动脉粥样硬化具有潜在的治疗作用。这些发现不但进一步说明动脉粥样硬化与钙化存在密切关系，也探索了该病的钙化机制，同时也证明抑制钙化是治疗动脉粥样硬化的关键点。本研究为该病治疗提供了新的思路。

技术领域

本发明涉及抗动脉粥样硬化药物领域，具体涉及碳酸酐酶抑制剂，醋甲唑胺及乙酰唑胺对血管平滑细胞钙化、动脉粥样硬化的预防和治疗作用。

背景技术

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是一种常见的以慢性炎症反应为主要特征的血管系统疾病，是导致心血管病变的重要危险因素，主要累及大中型血管动脉内膜。血管内皮细胞受损为其起始环节，继而大量血脂沉积、单核细胞集聚和泡沫细胞形成、血管内皮细胞功能紊乱和平滑肌细胞增生，最终导致动脉粥样硬化病变。血管钙化(vascularcalcification)是动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、血管损伤、慢性肾病和衰老等病变过程中普遍存在的病理表现，是血管壁早期损伤的一种适应性过程。大量研究显示，动脉钙化是一种主动的、由细胞所调控的类成骨过程，包括血管平滑肌细胞向成骨细胞表型转换以及羟磷酸盐结晶沉淀。在动脉粥样硬化血管钙化的形成过程中核心蛋白结合因子(runt-related transcription factor 2，Runx2)、骨形成发生蛋白(bone morphogeneticprotein 2，BMP2)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)相互作用、相互影响，通过多条途径进行类似成骨样细胞分化的过程。

碳酸酐酶1(carbonic anhydrase 1,CA1)是碳酸酐酶家族(Carbonic anhydrase,CA)中的一员，可以可逆地催化二氧化碳水化形成碳酸氢根，碳酸氢根不稳定迅速地与钙离子结合形成碳酸钙。本申请发明人用蛋白质组学方法对强直性脊柱炎(ankylosingsporidylitis)关节滑膜进行了分析。通过与类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、骨关节炎(osteoarthritis，OA)滑膜组织比较，发现CA1在强直性脊柱炎患者的滑膜中特异性高表达，并通过加速碳酸钙沉积导致关节钙化，骨化和关节融合。强直性脊柱炎最显著的病理表现是髋关节和脊柱关节炎症、骨增生、关节融合和纤维化，该病病变程度与患者滑膜严重程度密切相关。本申请发明人还研究了CA1与乳腺癌钙化的关系，发现CA1在乳腺癌患者组织和血液中高表达，导致部分癌细胞钙化并抑制肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤细胞迁移。CA1还通过调节乳腺癌细胞雄激素受体(androgen receptor，AR)和X-框结合蛋白1(X-box binding protein 1，XBP1)的表达促进乳腺癌病变进程。乙酰唑胺(acetazolamide，AZ)和醋甲唑胺(methazolamide，MTZ)是碳酸酐酶的抑制剂，可抑制多种碳酸酐酶亚型的表达。

与一些实验室提出CA可能对动脉粥样硬化发挥重要作用，Oksala等发现CA家族的CA2和CA12在人动脉粥样硬化斑块中高表达，并可能与晚期动脉粥样硬化中单核细胞来源的破骨细胞样细胞有关，但CA1的表达与血管平滑肌细胞矿化及动脉粥样硬化的关系还未见报道，碳酸酐酶抑制剂是否对于主动脉的动脉粥样硬化具有治疗作用尚不明确。

发明内容