[发明专利]罗米地辛一异丙醇溶剂合物及其晶型、制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种罗米地辛一异丙醇溶剂合物及其晶型、制备方法和应用。本发明的如I所示罗米地辛一异丙醇溶剂合物，其制备方法简单，其晶型的颗粒粒度较大，纯度较高，形状均匀，流动性好。该晶型有利于药品的可加工性、可制造性以及分离纯化，具有较好应用市场。

技术领域

本发明涉及一种罗米地辛一异丙醇溶剂合物及其晶型、制备方法和应用。

背景技术

罗米地辛(romidepsin，又名FK228、FR901228，商品名Istodax)是一类环肽类抗肿瘤抗生素，罗米地辛主要通过抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性，达到抑制肿瘤细胞生长的目的。目前罗米地辛已经被FDA批准用于复发型皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和外周皮肤T细胞淋巴瘤(PCTL)的治疗。近年来罗米地辛不仅被广泛的应用于肿瘤的治疗，同时研究者还发现罗米地辛能够激活人体内潜伏的HIV病毒，该项研究的发现为HIV的治疗提供了一种新的可能。所以对罗米地辛得研究具有巨大的应用价值。

罗米地辛是一个环肽结构，各个氨基酸或者氨基酸衍生物通过肽键相连接，罗米地辛的化学结构存在一个二硫键结构，该二硫键是罗米地辛作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)发挥作用的关键位置，当罗米地辛进入细胞后，其二硫键能够被还原型谷胱甘肽还原成巯基，此时巯基与HDAC活性中心的Zn²⁺耦合，从而抑制HDAC活性。罗米地辛化学结构如下图所示：

罗米地辛最初是由Ueda(J.Antibiot.1994，47(3)：301一310)从一株紫色色杆菌(Chromobacterium violaceum WB968)中分离得到的。

专利US7611724B2公开了罗米地辛的晶型A和晶型B。专利W02012009336公开了罗米地辛的晶型C、D、E、F、H、1、J、K、L和N，同时还公开了其无定型形式。专利申请CN104262456公开了罗米地辛的晶型O。

晶型的粒度对药品的可加工性、可制造性、生物利用度以及成药后的安全性均有影响。目前国内，对于晶型粒度问题，除了在研制高生物利用度制剂会考虑，在仿制化合物的新药研究中仅有少部分考虑到了。

发明内容

本发明提供一种与现有技术不同的罗米地辛一异丙醇溶剂合物及其晶型、制备方法和应用。该晶体颗粒粒度较大且纯度高，形状均匀，流动性好，有利于药品的可加工性、可制造性以及分离纯化；且制备方法操作简单。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种如I所示的罗米地辛一异丙醇溶剂合物，

本发明还提供了一种如上述罗米地辛一异丙醇溶剂合物，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在8.971±0.2°、10.283±0.2°、10.616±0.2°、11.76±0.2°、13.18±0.2°、20.146±0.2°、20.461±0.2°和23.107±0.2°处有特征峰；和或，其晶系属于正交晶系，P2₁2₁2₁空间群，晶胞参数为α＝β＝γ＝90°。

优选，所述如I所示罗米地辛一异丙醇溶剂合物以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在8.971±0.2°、10.283±0.2°、10.616±0.2°、11.048±0.2°、11.76±0.2°、13.18±0.2、17.362±0.2°、17.659±0.2°、20.146±0.2°、20.461±0.2°、22.335±0.2°、22.554±0.2°、23.107±0.2°、24.747±0.2°、25.099±0.2°和29.009±0.2°处有特征峰。