[发明专利]一种呫吨酮类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种呫吨酮类化合物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。该类化合物的结构如通式I～III所示，本发明的呫吨酮类化合物具有极强的AKR1C3抑制活性和高度的选择性，可应用于制备治疗去势抵抗性前列腺癌的新型药物或治疗醛‑酮还原酶1C3活性相关疾病的药物。

技术领域

本发明涉及一种呫吨酮类化合物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。

背景技术

醛酮还原酶(Aldo-keto reductases，AKRs)是一类重要的羰基还原酶，它们依赖NADPH催化羰基转化为羟基。人类醛酮还原酶1C3(AKR1C3)是醛-酮还原酶超家族成员之一，为AKR第1家族C亚家族成员3。AKR1C3编码17β羟基类固醇脱氢酶5(17β-HSD5)，可还原类固醇的17位羰基，是睾酮(T)、二氢睾酮(DHT)和17β-雌二醇合成的关键酶。研究发现，该酶与多种癌症都有着密切的相关性，如卵巢癌、前列腺癌及胸腺癌等，AKR1C3能够起到促进它们生成的作用。因此，AKR1C3抑制剂显示出治疗相关癌症良好的应用前景。

目前，AKR1C3抑制剂的研究主要应用于前列腺癌的治疗中。前列腺癌是一种激素依赖性恶性肿瘤，雄激素在前列腺癌的发生、发展过程中发挥着重要的作用。前列腺癌细胞自身合成雄激素也是前列腺癌进展为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistantprostate cancer，CRPC)的关键因素。由于AKR1C3是前列腺和肿瘤细胞内雄激素合成的关键酶，其高表达和基因突变与前列腺癌及CRPC的发生和发展密切相关，因此，其抑制剂显示出治疗CRPC的良好前景，已成为新型抗CRPC药物的作用靶点。与现有抑制剂相比，AKR1C3抑制剂具有以下优势：(1)AKR1C3抑制剂作用于雄激素合成途径的下游，不影响其它重要激素的转化，因而副作用较小；(2)AKR1C3抑制剂具有雄激素合成抑制和雄激素受体拮抗的双重功能，产生的抗肿瘤效应可能比单靶点药物更强；(3)AKR1C3抑制剂可以逆转某些雄激素受体拮抗剂的耐药性，作为药物伴侣，增强疗效。然而，AKR1C3属于高同源性家族成员，这就导致抑制剂往往会抑制多个亚型而产生较大的毒副作用。高选择性抑制剂缺乏，制约AKR1C3抑制剂对CRPC治疗的应用。

因此，寻找新的AKR1C3特异性抑制剂具有重要的临床意义和应用前景。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种呫吨酮类化合物及其制备方法和应用，本发明的呫吨酮类化合物具有极强的AKR1C3抑制活性和高度的选择性，可应用于制备治疗去势抵抗性前列腺癌的新型药物。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种呫吨酮类化合物或其药学上可接受的盐，结构如通式I～III所示：

其中：

R¹独立选自氢、羟基或C₁～C₇的烷氧基；

R²、R³分别独立选自氢或C₁～C₇的烃基；

Ar¹、Ar²、Ar³分别独立选自芳基或取代芳基。

作为本发明所述呫吨酮类化合物或其药学上可接受的盐的优选实施方式，所述C₁～C₇的烷氧基选自-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂、-OC₆H₁₁、-OC₆H₅或-OCH₂C₆H₅。