[发明专利]吡咯-3-甲酰胺类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明属医药技术领域，涉及吡咯‑3‑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途。具体涉及式(I)或(II)的吡咯‑3‑甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐：其中，R¹‑R⁶、X如权利要求和说明书所述。所述的化合物的制备主要以乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸叔丁酯为原料经Knorr吡咯合成、Hantzsch吡咯合成、脱羧、烃化、水解、缩合、环合、还原等反应制备得到。本发明所述的吡咯‑3‑甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐对肿瘤具有良好的治疗作用，可以用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一类新型的吡咯-3-甲酰胺类化合物及其盐和其溶剂化物；还涉及该类化合物的制备方法和他们在制备抗肿瘤药物方面的用途。

背景技术

癌症是因为控制细胞生长增殖机制的失常而引起的疾病。癌症的治疗方法目前主要包括放射疗法、手术疗法、药物疗法，靶向病灶的药物治疗已经成为当今临床肿瘤治疗的主要手段，但是由于肿瘤细胞耐药性产生快，现阶段人们对于肿瘤的转移与复发基本仍是束手无策。赖氨酸甲基转移酶能够对组蛋白和非组蛋白进行甲基化修饰，其异常表达与多种肿瘤的发生密切相关，十几年来一度成为表观遗传领域的一个热点。靶向赖氨酸甲基转移酶，逆转异常的组蛋白或非组蛋白甲基化水平被视为肿瘤治疗的又一新方法。PRC2(polycomb repressive complex 2)是一种多亚基蛋白的复合物，由EZH1(Enhancer ofzeste homologue 1,KMT6B)或EZH2(Enhancer of zeste homologue 2,KMT6A)、SUZ12(Suppressor of zeste 12)、EED(Embyronic ectoderm development)组成，用于催化H3K27三甲基化。PCR2复合物通过EZH2的SET结构域对核小体蛋白H3K9、27位赖氨酸进行甲基化修饰，然后触发PCR1复合物在特定基因位点聚集从而沉默靶基因(CDKN1C、CDH1、RUNX3等)，促进细胞增殖。研究表明无论EZH2过表达或者发生SET区域突变(Y641F、Y641N、A687V、A677G点突变)都导致H3K27me3的异常升高，促进多种类型肿瘤的生长发展，如乳腺癌、前列腺癌、白血病等。