[发明专利]超声介导和酸度敏感释药的镇痛药剂及其制法和应用

说明书

本发明提供了一种具有超声介导释药和酸度敏感释药的长效镇痛药剂，所述长效镇痛药剂由有机‑无机杂化有机硅纳米颗粒和罗哌卡因组成。本发明还提供了该长效镇痛药剂的制备方法以及该药剂在治疗长效疼痛方面的应用。

技术领域

本发明属于医用材料和药物制备技术领域，具体涉及一种超声介导释药和酸度敏感释药的镇痛药剂及其制法和应用。

背景技术

许多患者在进行手术后均承受着术后疼痛。术后剧烈的疼痛不仅会推迟出院时间还可能会引起后续慢性疼痛。因此，更好的缓解术后疼痛对于以患者为中心的治疗理念来说是非常重要的。然而，目前的术后疼痛治疗方案严重依赖阿片类药物，极易产生成瘾性和包括呼吸抑制、术后恶心和呕吐在内的其它副作用。为了获得更好的疼痛控制效果并降低患病率，术后常常利用一些局部麻醉药物进行疼痛控制。但是所用的药物由于药效时间短的缺点而无法替代阿片类药物的使用。另外，从患者需求出发，在镇痛强度和时长方面，这些药物也难以替代阿片类药物的使用。虽然可以利用医用导管将局麻药持续不断的注入以提供长效镇痛效果，但这种方法不适用于接受抗凝治疗的患者。因此，亟需开发一种术后镇痛的新方法。

目前，超声介导释药系统主要集中在有机载体上，包括胶束、脂质体及杂合物。其中，脂质体被认为在疼痛治疗中是最为有效的。然而不幸的是，如脂质体这样的有机颗粒由于在注射后的的稳定性较低且半衰期较短，限制了其在长效镇痛方面的应用。在我们的考察过程中，我们发现有机-无机杂化有机硅纳米颗粒(HMONs)在体内外均具有良好的稳定性和生物相容性(A.Y.Rwei,J.L.Paris,B.Wang,W.Wang,C.D.Axon,M.Valletregí,R.Langer,D.S.Kohane,Nature Biomedical Engineering 2017,1,644.)，因此考虑将其作为治疗疼痛的药物载体。不过，令人惊讶的是，许多常见的镇痛药物(如右美托咪定、QX-314、塞来昔布等)均难以在该材料上实现装载，因此一度认为该材料不适于镇痛载药系统的构建。

然而，由于该材料相对于传统无机材料而言，具有显著的优势，如何利用该优势构建出可用于长效镇痛并基于该材料特性而实现按需释药的药物载体系统，是非常有意义的。

发明内容

针对现有技术的缺点和需求，本发明的目的之一在于提供一种超声介导释药和酸度敏感释药的镇痛药剂，该镇痛药剂由有机-无机杂化有机硅纳米颗粒和罗哌卡因组成；所述酸度为pH＝4.5～6.5；所述有机-无机杂化有机硅纳米颗粒的制备方法为：

(1)将CTAC水溶液和TEA溶液于室温下混合搅拌均匀，然后于95℃、350r/min的条件下滴加TEOS并于95℃水浴下进行反应；

(2)向步骤(1)所得物加入TEOS和BTES的混合液并反应完全，然后进行离心并利用乙醇和去离子水洗涤；

(3)将步骤(2)所得物进行提取处理，所述提取处理的方法为：置于由乙醇和质量分数为37％的盐酸组成的、体积比为10:1的混合中，于78℃下反应12小时；

(4)对步骤(3)所得物利用乙醇和去离子水进行洗涤，即得所述有机-无机杂化有机硅纳米颗粒；

(5)然后将所得SiO₂@MONs溶液分散于水中，并加入氨水，并于80～100℃下反应完全，即得。

由于现有的超声介导释药体系主要集中在有机载体上，如胶束、脂质体等，但这类载体通常具有注射后稳定性差和半衰期短的缺点，难以获得长效的镇痛效果。