[发明专利]一种芬苯达唑的制备方法

说明书

本发明公开了芬苯达唑的一种制备方法。其特征在于：（1）以间二溴苯为起始原料，经过硝酸/硫酸体系硝化反应，制备中间体1（2,4‑二溴硝基苯）；（2）以中间体1为原料，经过氨气甲醇溶液参与的氨化反应，制备出中间体2（5‑溴‑2‑硝基苯胺）；（3）以中间体2和苯硫酚钠溶液为原料，经过缩合反应，制备中间体3（4‑苯硫基‑2‑硝基苯胺）；（4）中间体3经过钯碳催化加氢还原，生成中间体4（4‑苯硫基‑1,2‑苯二胺）；（5）中间体4和氰胺基甲酸甲酯水溶液，经过环合反应，生成产品芬苯达唑。本方法清洁环保，生产成本低，产品纯度在99.5%以上，收率不低于84.0%。

技术领域

本发明涉及芬苯达唑及其中间体的制备，具体涉及一种芬苯达唑的制备方法。

背景技术

芬苯达唑，又名苯硫咪唑，化学名为5-苯硫基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是一种苯并咪唑类驱虫药。其不仅对胃肠道线虫成虫及幼虫有高度驱虫活性，而且对网尾线虫、片形吸虫和绦虫有良好效果，还有极强的杀虫卵作用。具有蛆虫谱光，毒性低，耐受性好，安全范围广，适口性好等优点。

目前国内外在选择合成路线时多采用间二氯苯作为起始原料，在进行氨化反应时需要选择以液氨作为氨化试剂，反应压力需要在8.0MPa以上，温度需要 150℃以上，让氨化这一步骤为高危反应。在生产苯硫醚中间体反应步骤中，目前常用苯硫酚作为反应剂。苯硫酚是一种具有强烈恶臭物质，这使得生产环境得不到安全卫生的保证。在环合反应阶段，目前多采用S-甲基异硫脲甲酸甲酯或者O-甲基异硫脲甲酸甲酯作为环合剂，生产成本较高。

发明内容

本发明的目的在于提供芬苯达唑的制备方法，反应条件温和，产品质量高，生产成本低。为达到上述目的，主要采用以下技术方案：

(1)向10％浓度的单氰胺水溶液中同时滴加1.05当量的氯甲酸甲酯和1.15当量的氢氧化钠溶液，反应温度控制在0-5℃。反应结束后得到氰胺基甲酸甲酯水溶液。

(2)将间二溴苯溶于2.0倍重量的浓硫酸中，在0-10℃向反应体系滴加1.02 当量的浓硝酸。反应结束后，将反应液滴加到2倍重量的冷水中，淬灭过程控制温度不超过60℃。搅拌0.5小时过滤，得到中间体1(2,4-二溴硝基苯)的潮品。

(3)将中间体1潮品直接溶解在3倍重量的甲醇中，通入2.0当量的氨气。在45-60℃温度下密闭反应，反应压力不超过0.2MPa。反应结束后，减压蒸馏除去甲醇溶剂，加入3倍重量水，打浆，过滤，得到中间体2(5-溴-2-硝基苯胺)潮品。

(4)将中间体2溶于3倍重量的乙醇中，将1.02当量的苯硫酚钠溶液投入反应体系，升高温度至55-60℃，滴加1.05当量的氢氧化钠溶液。滴加结束，75-80℃保温2小时，反应结束后，降温至0-5℃结晶，过滤，得到中间体3(5-苯硫基 -2-硝基苯胺)的潮品。

(5)将中间体3溶于3倍重量的甲醇，在1.0％钯碳作催化剂，0.3-0.5MPa氢气压力条件下，45-60℃反应3小时。反应结束后，趁热过滤除去催化剂，反应液减压蒸馏除去甲醇溶剂，加入甲苯溶解，得到中间体4(5-苯硫基-1,2-苯二胺)的甲苯溶液。

(6)将1.1当量的氰胺基甲酸甲酯加入到中间体4的甲苯溶液中，向反应体系滴加1.5当量的浓盐酸。反应温度控制在45-60℃，反应结束后，过滤，得到芬苯达唑潮品，潮品用1.5倍重量的甲醇洗涤，70℃热风烘干6小时，得到芬苯达唑成品，收率不低于84％％，纯度99.5％以上。