[发明专利]雷公藤红素咪唑衍生物及其制备方法与用途

说明书

本发明公开了一种新型雷公藤红素咪唑衍生物及其制备方法与用途，属于生物医药领域。所述雷公藤红素咪唑衍生物具有如式I所示的结构：其中R₁、R₂、R₃分别选自H、烷基、含杂原子的烷基、卤素或硝基；X选自含3至6个碳原子的饱和或不饱和直链脂肪烃片段。该类化合物的制备方法反应条件温和，所用试剂低毒，原料易得，后处理方便，产率较高。药理实验研究表明，本发明化合物具有优良的抗肿瘤活性，可以作为制备抗肿瘤药物中的应用。

技术领域

本发明涉及药物化学技术，具体涉及一种雷公藤红素衍生物及其制备方法与应用。

技术背景

癌症是影响人类健康与寿命的主要疾病，现已成为全球重要的公共卫生问题之一。国际癌症研究报告数据显示，2012年全球新发癌症病例1410万，因癌症死亡人数达820万；预计至2020年，上述数据将分别增至1685万和1016万。2014年导致我国人群期望寿命损失的疾病以癌症为首，占比高达20.73％，致使越来越多的人关注癌症的治疗。

最常见的癌症治疗方法主要有手术、化疗、放疗及生物疗法，而化疗应用最广泛。临床上用于治疗癌症的药物种类繁多，例如生物烷化剂类、抗代谢类、抗生素类、天然产物等。目前，已有多种天然活性成分被证实具有抗肿瘤活性，但已上市的活性良好的天然抗癌药物较少。因此，开发活性优异的天然产物已经成为癌症治疗的迫切需求。

雷公藤红素(Celastrol，CE)，又名南蛇藤素，是从中药雷公藤根皮中分离得到的五环三萜类化合物。大量研究发现雷公藤红素具有多种生物活性，如抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗真菌、抗神经退行性疾病等。其中，雷公藤红素的抗肿瘤活性已成为近年来研究的热点。体内外活性研究表明，雷公藤红素可以有效抑制多种肿瘤的生长，如多发性骨髓瘤、黑色素瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌、肾癌、非小细胞肺癌、胶质瘤和乳腺癌等，是一种广谱的抗肿瘤活性化合物。研究表明，雷公藤红素可以调节多种靶点，发挥其抗肿瘤作用[R.Kannaiyan,M.K. Shanmugam,G.Sethi.Cancer Letters,2011,303,9-20]。

尽管雷公藤红素具有较明确的抗肿瘤活性，但其活性及成药性均有待提高。因此，以其为先导物进行结构修饰改造，寻找活性更强、成药性更佳的衍生物非常必要。

发明内容

发明目的：本发明提供了一种雷公藤红素衍生物及其制备方法，还提供了雷公藤红素衍生物的抗肿瘤制药用途。

技术方案：本发明的所述的一种如通式I所示的雷公藤红素衍生物：

其中R₁、R₂、R₃选自H、烷基、含杂原子的烷基、卤素或硝基；

X选自含3至6个碳原子的饱和或不饱和直链脂肪烃片段。

具体地讲，通式I所示化合物优选自下列化合物I-1到I-34：

本发明通式I所示化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)根据下式制备得到中间体化合物II：

(2)制备雷公藤红素咪唑衍生物I：雷公藤红素与步骤(1)制备所得中间体化合物II 或其无机酸盐在缚酸剂下成酯，得到目标物雷公藤红素咪唑衍生物I：

步骤(1)和步骤(2)的反应体系所采用的溶剂选自DMF、丙酮、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或乙醚中的一种或多种。

步骤(2)中，缚酸剂选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺或吡啶中的一种或多种。