[发明专利]一种5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的简便制备方法

说明书

本发明提供一种5,6‑二氢吡啶‑2(1H)‑酮衍生物的简便制备方法。以对苯二胺为原料，利用对苯二胺和δ‑戊内酯经酰胺化，所得酰胺化产物的羟基和卤代试剂1或磺酰氯作用、缩合得到1,4‑二(哌啶‑2‑酮‑1‑基)苯；然后经羰基邻位卤代、消除得到1‑(哌啶‑2‑酮‑1‑基)‑4‑(5,6‑二氢吡啶‑2(1H)‑酮‑1‑基)苯，再和卤代试剂3经加成、消除或在吗啉存在下经消除取代得到5,6‑二氢吡啶‑2(1H)‑酮衍生物(I)。本发明制备方法所用原料价廉易得，步骤简短，成本低；工艺操作简便，反应条件易于实现，废水产生量少，安全绿色；各步反应选择性高，产品收率和纯度高，利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的简便制备方法，具体为1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-R取代基吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯的制备方法，属于医药化学技术领域。

背景技术

阿哌沙班(Apixaban)，化学名为l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，是由百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研制的一种新型直接Xa因子抑制剂，分别于2011年3月、2012年12月获得欧盟和美国FDA批准上市，商品名为Eliquis，用于预防髋关节或膝关节置换术成年患者出现的静脉血栓栓塞症(VTE)和房颤。其中5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物(I)中的1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-氯吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(I1)和1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-(吗啉-4-基)吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(I2)是制备阿哌沙班的关键中间体，相关化合物化学结构式如下所示：

目前，阿哌沙班的主要制备方法如下：

专利文献WO2003049681、WO2004083177提出了两条制备阿哌沙班的路线，见合成路线1和2。

合成路线1以哌啶-2-酮为原料，经五氯化磷氯代得到3,3-二氯哌啶-2-酮，然后在碳酸钾作用下消除一分子氯化氢得到3-氯-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，再与吗啉经取代反应得到3-(吗啉-4-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，然后与(Z)-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯环加成、三氟乙酸作用生成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯，再与1-(4-碘苯基)-2-哌啶酮缩合得到1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]-吡啶-3-甲酸，经与氯甲酸异丁酯生成酸酐化合物、氨水氨解得到阿哌沙班，总收率为5.2％，合成路线1的反应方程式描述如下：

合成路线2以1-(4-碘苯基)-3,3-二氯哌啶-2-酮为原料，与吗啉经取代反应得到1-(4-碘苯基)-3-(吗啉-4-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，然后与哌啶-2-酮于溴化亚铜-三苯基膦催化下制备1-[4-(2-氧代哌啶基)苯基]-3-(吗啉-4-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，与(Z)-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯环加成、盐酸作用生成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]-吡啶-3-甲酸乙酯，经甲醇钠催化甲酰胺氨解得到阿哌沙班，总收率为31.1-32.0％。