[发明专利]白藜芦醇-脂肪酸偶合物及其医药用途

说明书

本发明提供由结构式I所代表的白藜芦醇‑脂肪酸偶合物及其可药用盐在制备治疗肝脏疾病的药物中的用途：结构式I中，R为氢原子或C1‑C3的烷基，R₁、R₂分别独立地为C₁‑C₃的烷基或氘代烷基；所述的C1‑C3的烷基任选被以下一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、甲基、羟基、乙基、氨基、甲氧基、硝基；n为5‑10的整数；所述的肝脏疾病选自肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝脂肪性病变、脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎。

技术领域

本发明涉及兼有抗炎和抗肝纤维化活性的白藜芦醇-脂肪酸偶合物及其非毒性药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述活性化合物或其药学上可接受的盐用于制备抗肝炎药物的用途，所说的肝炎包括但不限于非酒精性脂肪性肝炎。

背景技术

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是最常见的慢性肝病，常见损伤有：脂肪沉积、小叶炎症、肝细胞气球样变、窦周纤维化等；其中15-25％的NASH患者在10年内会发展为肝硬化，成为威胁人类健康的重大疾病。

目前全球范围内尚无以NASH为适应症的药物获准上市；临床都采取辅助治疗，常用辅助治疗药物包括熊去氧胆酸、多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素(宾)、甘草酸制剂、双环醇、维生素E、腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等。

已经进入临床研究的NASH治疗药物包括FXR激动剂奥贝胆酸，PPARα/δ双重激动剂Elafibranor，ASK1抑制剂Selonsertib，CCR2/CCR5拮抗剂Cenicriviroc，THR-β激动剂MGL3196，GLP-1受体激动剂SEMAGLUTIDE等。PPARα/γ/δ泛激动剂苯扎贝特、PPARα/γ双重激动剂吡格列酮、降糖药二甲双胍等也显示出一定的NASH治疗作用。

但是，这些在研药物具有治疗周期长、缓解率低和一定的副作用的不足。如最被看好的Elafibranor在二期临床试验中，高剂量组(120mg)治疗52周，缓解率只有19％(安慰剂组12％)，而且还存在肌酐升高的肾脏毒性。奥贝胆酸在二期临床试验中，高剂量组(20mg)治疗72周，只有45％的患者显示肝组织学改善，但是缓解率与安慰剂组未显示统计学差异，而且还有具有升高LDL、增加胰岛素抵抗及瘙痒的副作用。

NASH的致病机制复杂，一般认为是由环境、遗传、饮食和代谢等因素相互作用的结果；其组织病理学改变可能是由于多种机制所致，它们包括脂肪酸堆积、线粒体功能障碍、自由基的产生、氧应激、脂质过氧化和内毒素介导的细胞因子释放等。这些为研发NASH治疗药物带来了极大的困难。

未伴随肝纤维化NASH具有可以采取以抑制肝损伤为主的抗炎治疗；而伴随肝纤维化NASH的治疗应采取同时抑制炎症和纤维化的双重措施。

白藜芦醇是活性最强的天然抗氧化剂，具有清除自由基、降血脂、抗氧化、防止脂质过氧化反应等多重作用，在多项临床试验中显示了一定的NASH的治疗作用。但是，白藜芦醇活性较低，口服生物利用度差。

肝纤维化是NASH患者的关键组织学特征，而星状细胞的活化是引起纤维化的决定因素。为了寻找更好的NASH治疗药物，我们通过体外抗肝损伤模型和体外抗肝纤维化模型对一系列白藜芦醇衍生物进行筛选，发现了兼有抗肝损伤和抗肝纤维化活性的目标化合物。

发明内容

本发明式I所示的脂肪酸衍生物或其可药用盐在制备治疗肝脏疾病的药物中的用途：