[发明专利]马钱苷促进血管新生治疗心肌缺血的用途

说明书

本申请提供马钱苷促进血管新生治疗心肌缺血的用途。本申请首次发现马钱苷对于促进心肌缺血后心功能恢复具有较好的保护作用，可用于预防或治疗与心肌缺血相关的疾病，例如冠心病、心肌损伤(例如心肌缺血再灌注损伤)、心绞痛、心律失常、心肌梗死(例如急性心肌梗死)或猝死。

技术领域

本申请涉及中草药领域。具体地，本申请涉及马钱苷促进血管新生治疗心肌缺血相关疾病的用途。

背景技术

心肌缺血(myocardial ischemia)是指心脏的血液灌注减少，导致心脏的供氧减少，心肌能量代谢不正常，不能支持心脏正常工作的一种病理状态。目前引起心肌缺血的原因最常见的原因是冠状动脉粥样硬化，引起冠脉管腔狭窄或血管阻塞，从而导致心肌缺血、缺氧，诱发心肌梗死和伴随的活性心肌的急性丢失，最终导致心力衰竭、心律失常及猝死。目前临床上治疗冠脉粥样硬化引起的心肌缺血的有效方案具体有三类：手术搭桥、经皮冠状动脉介入治疗、药物溶栓。这些治疗方法治疗后病人仍无法得到充足的血液再灌，心脏功能仍难以得到满足。2000年美国心脏病学会上专家学者们提出了“治疗性血管新生(therapeutic angiogenesis)”又称药物搭桥术，为研究缺血性心脏病提供了新思路。治疗性血管新生，是指应用治疗手段通过促进缺血心肌微血管新生，建立侧支循环，为缺血心肌提供充足的氧供和恢复血流，实现缺血心肌再血管化，最终达到治疗目的。

心脏缺血缺氧的病理因素会刺激VEGF、FGF-2、Ang-1等内源性促血管生长因子的释放，促发内皮细胞增殖信号通路。其中，VEGF信号通路可调节多种血管新生相关蛋白，在VEGF的介导下，PKC通过调节下游MEK1/2的磷酸化，最终调节Erk1/2的磷酸化，促进内皮细胞的增殖。但由于病理条件下，机体自身上调的促血管生长因子的能力有限，不足以建立侧支循环来改善血供，因此通过外源性干预手段刺激血管新生，促进MI后血流恢复，保护缺血心肌，最终达到保护心功能的作用。

马钱苷(loganin)是从中药山茱萸(Cornus officinalis Sieb.et.Zucc.)提取的化合物，其结构如下。

发明内容

在本申请中，发明人通过大量研究发现，马钱苷对于心肌缺血后的血管新生有促进作用，可用于治疗与心肌缺血相关的疾病，例如冠心病、心肌损伤(例如心肌缺血再灌注损伤)、心绞痛、心律失常、心肌梗死(例如急性心肌梗死)或猝死。

在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用的动物疾病模型、细胞培养、分子遗传学、核酸化学、免疫学实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。

如本文中所使用的，术语“与心肌缺血相关的疾病”主要指与心脏血液灌注减少有关的心脏功能异常的疾病。例如“冠心病(CHD)”，全称为冠状动脉粥样硬化性心脏病，也称缺血性心脏病(IHD)，是指冠状动脉发生粥样硬化导致管腔狭窄或闭塞，从而心肌缺氧或坏死而引起的心脏病。

例如“心肌缺血损伤(Ischemic injury)”，是指心肌血液供应中断后，会出现心肌细胞酸中毒、细胞器超微结构改变和功能障碍，导致不可逆性损伤甚至死亡。而在缺血区重建后，心肌细胞出现更严重的损伤，可导致血压骤降、心功能不全、心律失常甚至猝死等病情恶化的现象，即为心肌缺血再灌注损伤。

例如“心绞痛”，是指冠状动脉供血不足，心肌急剧的暂时缺血与缺氧所引起的以发作性胸痛为主要表现的一组临床综合征。

例如“心肌梗死”，是指由于流向心肌区域的冠状动脉受到破坏，由于持久而严重的心肌供血不足所致的部分心肌急性坏死。

如本文中所使用的，术语“受试者”是指动物，特别是哺乳动物，优选人。