[发明专利]一种连续制备苯并噁嗪利福霉素的方法

说明书

一种连续合成苯并噁嗪利福霉素的方法，该方法包括如下步骤：1)将利福霉素S溶于有机溶剂中，经过滤后得到利福霉素S的均相溶液；2)将二羟甲基叔丁胺溶于有机溶剂中，充分混合，得到二羟甲基叔丁胺的均相溶液；3)将步骤1)和2)得到的两种均相溶液连续地泵入微反应器内混合，混合物料在微反应器的第二反应器内反应，得到产物苯并噁嗪利福霉素；4)对样品进行后处理，利用高效液相色谱法外标定量分析样品中苯并噁嗪利福霉素的含量。本发明方法利用微反应器高效传质传热特性，在优化反应参数下，将反应时间缩短至30分钟，产品收率95％以上。

技术领域

本发明涉及一种连续制备苯并噁嗪利福霉素的方法，具体涉及一种利用微反应技术连续连续制备苯并噁嗪利福霉素的方法，属于有机合成领域。

背景技术

苯并噁嗪利福霉素作为合成利福平的中间体，而利福平(Rifampin)作为一种广谱抗生素，除了对结核杆菌具有很高的活性外，它对麻风杆菌、非肠球菌型的链球菌、肺炎球菌等革兰氏阴性菌，特别是耐药性金黄利福霉素类抗生素色葡萄球菌的作用都很强。对某些革兰氏阴性菌也有效，临床多与其他抗结核药物合用治疗各型结核病和治疗耐药金黄色葡萄球菌的严重感染，还用于治疗麻风病。

中国发明专利申请公开说明书101486716A公开的“一锅烩合成利福平的方法”中，利福霉素S同二羟甲基叔丁胺12～21mL，于40～50℃下反应1～2h，得到苯并噁嗪利福霉素；而在中国发明专利申请公开说明书106632394A公开的“一种利用釜式反应装置与微通道反应装置串联反应制备利福平的方法”中，利福霉素S和二羟甲基叔丁胺在反应釜内反应得到苯并噁嗪利福霉素，反应温度为40～60℃，反应时间为1～4h。

上述苯并噁嗪利福霉素合成技术存在反应收率低、反应周期长、操作稳定性差、溶剂量大等问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种由利福霉素S连续生产制备苯并噁嗪利福霉素的方法，以提高反应产率，缩短反应周期，减少溶剂、原料使用量，降低生产成本。

微反应器是指内部结构(常为微通道)的特征尺寸在数十微米至数毫米量级的反应设备。得益于微米级的通道尺寸，微通道内的流体传质传热性能得到显著强化，从而提高反应速率；同时极大地缩小了反应器体积，由此使得微反应器具备了一系列优点，也为过程强化提供了一种全新的实现方式。自微反应器兴起以来，其被广泛地应用于有机合成、医药合成等领域。

为解决该技术问题，本发明提供的技术方案如下：

一种连续制备苯并噁嗪利福霉素的方法，包括以下步骤：

1)将利福霉素S溶于有机溶剂中，经过滤后得到利福霉素S的均相溶液；

2)将二羟甲基叔丁胺溶于有机溶剂中，充分混合，得到二羟甲基叔丁胺的均相溶液；

3)将步骤1)和2)所配制好的利福霉素S溶液和二羟甲基叔丁胺溶液分别通过注射泵输入到微反应系统中，并在各管路中引入单向阀防止体系压力不稳导致的倒流，之后通过T型微混合器进入微反应器内。反应物料在T型微混合器混合均匀后进入微反应器Ⅰ进一步混合反应，然后进入微反应器Ⅱ内反应，微反应器采用空气浴控温来提供反应所需要的热量，控制反应体系达到稳定的操作温度，最后在尾端收集样品；

4)对样品进行后处理，利用高效液相色谱法外标定量分析样品中苯并噁嗪利福霉素的含量。

基于以上技术方案，优选的，所述微反应器Ⅰ及微反应器Ⅱ的管径为0.6～2mm，反应温度为50～100℃，优选为70～80℃；

基于以上技术方案，优选的，所述步骤1)和2)中的有机溶剂为冰醋酸、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃或正丁醇。

基于以上技术方案，优选的，所述利福霉素S溶液的摩尔浓度为0.3～1.0mol/L，所述二羟甲基叔丁胺溶液的摩尔浓度为1.3～2.6mol/L。