[发明专利]一种嘧啶衍生物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开一种嘧啶衍生物及其合成方法和应用，首先得到芳胺类化合物2‑苯基嘧啶[1,2‑c]咪唑‑7‑胺，然后与2,5‑二氯‑N‑(2‑(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶‑4‑胺经催化偶联反应得到嘧啶衍生物。本发明的优点在于其制备过程简单、易操作。所制得的产物具有ALK抑制活性，可用于制备ALK抑制剂。

技术领域

本发明属于药物化学领域，更加具体地说，涉及一种具有ALK抑制活性的嘧啶衍生物的结构及其制备方法。

背景技术

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率在所有的恶性肿瘤中排名第一。肺癌可以分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小细胞肺癌(smallcell lung cancer，SCLC)，其中85％属于非小细胞肺癌。大部分非小细胞肺癌病人在其诊断发现时已经处于中晚期，5年生存率很低。随着科学研究的深入，科学家发现间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因是驱动非小细胞肺癌的关键基因之一。

目前分子靶向治疗在众多治疗非小细胞肺癌的方法中，是效果最好应用最广的治疗方法，分子靶向治疗是指在肿瘤细胞分子层次上，对已经证实的致癌位点针对性地设计药物，药物进入人体后会与致癌位点发生特异性地结合作用，从而使肿瘤细胞在药物作用下发生死亡，周围的健康组织细胞不受伤害，这一治疗方法使药物的抗肿瘤活性能更好地发挥出来，而且能减少对正常细胞的影响

目前已上市的ALK靶向药物主要有4种，即Crizotinib、Ceritinib、Alectinib和Brigatinib。2011年8月，美国食品药品管理局(FDA)批准克唑替尼(Crizotinib/PF-02341066)上市，用来治疗ALK阳性的局部晚期或者转移性非小细胞肺癌。克唑替尼是第一个对间变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的药品。在其治疗过程中，克唑替尼能够有效抑制肿瘤的生长，，但克唑替尼用药一段时间后，患者总会出现获得性耐药。2014年4月，FDA批准色瑞替尼(Ceritinib，商品名：Zykadia)上市。色瑞替尼可以抑制间变性淋巴瘤激酶ALK的自身磷酸化、ALK介导的下游信号蛋白STAT3的磷酸化以及ALK依赖的癌细胞的增殖。2015年12月，FDA批准艾乐替尼(Alectinib(RO/CH5424802)，商品名:)上市。一项研究表明，艾乐替尼在治疗没有接受过ALK抑制剂的ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者时，总客观缓解率(ORR)为93.5％；另一项研究表明，艾乐替尼在治疗对克唑替尼产生耐药的ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者时，总客观缓解率(ORR)为49.2％。2017年4月，美国FDA批准布格替尼(Brigatinib，商品名：Alunbrig)上市。在体外和体内试验分析中，布格替尼能够抑制ALK自身磷酸化和ALK介导的下游信号蛋白(STAT3、AKT、ERK1/2、S6)磷酸化。在体外，布格替尼可抑制ALK，ROS1原癌基因、胰岛素样生长因子-1受体，FMS样的酪氨酸激酶3等多种激酶的活性。

然而，耐药性问题是目前制约药物开发的突出问题。第一代ALK抑制剂克唑替尼能够有效抑制肿瘤的生长，已获得美国FDA批准上市，但不可避免的是，克唑替尼出现了耐药性的问题。一项对比第一代ALK抑制剂克唑替尼与化疗二线治疗ALK阳性肺癌病人的Ⅲ期随即实验表明，克唑替尼组中位PFS(7.7个月)较化疗组(3.0个月)显著延长。然而，对于克唑替尼用药治疗有效的患者往往在其用药1年内对药物产生耐药性。近些年，美国FDA批准了一系列ALK抑制剂药物来用于患者对于克唑替尼的耐药性，然而，用药一段时间后，患者还是出现了耐药性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有ALK抑制活性的嘧啶衍生物的结构及其制备方法，该类化合物具有ALK抑制活性，可用于制备ALK抑制剂。

本发明的技术目的通过下述技术方案予以实现。

嘧啶衍生物，具有如下化学式所示的结构。

R₂为苯基。