[发明专利]一种基于VEGFR-2抑制剂S7的蛋白降解靶向嵌合体及制备方法和应用

权利要求书

1.一种基于VEGFR-2抑制剂S7的蛋白降解靶向嵌合体，其特征在于，结构式如下：

其中，n为1-20之间的整数。

2.根据权利要求1所述的一种基于VEGFR-2抑制剂S7的蛋白降解靶向嵌合体，其特征在于，n为3、8或12。

3.一种基于VEGFR-2抑制剂S7的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)烷基二羧酸与1-(3-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-异丙基苯基)脲在PyBop的缩合作用下，得到带有单羧酸的中间产物；

2)带有单羧酸的中间产物与(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺在HATU的缩合作用下，得到基于VEGFR-2抑制剂S7的蛋白降解靶向嵌合体，结构式如下：

其中，n为1-20之间的整数。

4.根据权利要求3所述的一种基于VEGFR-2抑制剂S7的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的具体过程为：将烷基二羧酸与PyBop溶于二氯甲烷中，滴加三乙胺，搅拌均匀后加入1-(3-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-异丙基苯基)脲，室温搅拌12h后进行处理，得到带有单羧酸的中间产物。

5.根据权利要求4所述的一种基于VEGFR-2抑制剂S7的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，其特征在于，将烷基二羧酸0.778mmol与PyBop 0.648mmol溶于20mL二氯甲烷中，滴加三乙胺1.55mmol，搅拌均匀后，加入1-(3-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-异丙基苯基)脲0.259mmol，室温搅拌12h后进行处理，得到带有单羧酸的中间产物。

6.根据权利要求3所述的一种基于VEGFR-2抑制剂S7的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的具体过程为：将步骤1)得到的带有单羧酸的中间产物溶于二氯甲烷中，加入(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺，冰浴下搅拌均匀，然后逐滴加入DIPEA，搅拌均匀，加入HATU，25℃下搅拌12h后，进行处理，得到基于VEGFR-2抑制剂S7的蛋白降解靶向嵌合体。

7.根据权利要求6所述的一种基于VEGFR-2抑制剂S7的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，其特征在于，将带有单羧酸的中间产物0.284mmol溶于20mL二氯甲烷中，加入(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺0.284mmol，冰浴下搅拌均匀，然后逐滴加入DIPEA 1.137mmol，搅拌5min，加入HATU0.426mmol，25℃下搅拌12h，得到基于VEGFR-2抑制剂S7的蛋白降解靶向嵌合体。

8.一种如权利要求3-7中任意一项方法制备的基于VEGFR-2抑制剂S7的蛋白降解靶向嵌合体在制备治疗或预防癌症的药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，基于VEGFR-2抑制剂S7的蛋白降解靶向嵌合体在制备以VEGFR-2激酶为靶点的抗肿瘤药物中的应用。