[发明专利]促进骨髓间充质干细胞成骨分化的生物制剂

说明书

本发明公开了一种促进骨髓间充质干细胞(BM‑MSC)成骨分化的生物制剂，以及一种预防和/或治疗青少年特发性脊柱侧凸(AIS)的药物组合物。本发明人发现lncAIS是涉及青少年特发性脊柱侧凸(AIS)进展的关键lncRNA，其中lncAIS与NF90相互作用以促进HOXD8mRNA稳定性，从而增强BM‑MSC中的RUNX2转录，导致正常BM‑MSC的成骨分化。相比之下，在AIS患者的BM‑MSC中lncAIS下调使得不能募集NF90，从而消除了HOXD8mRNA稳定性，这阻碍了用于成骨分化的RUNX2转录。因此，可以将过表达lncAIS、HOXD8或RUNX2的BM‑MSC用于制备促进BM‑MSC成骨分化的生物制剂以及预防和/或治疗AIS的药物组合物，从而为预防和/或治疗AIS提供新的手段。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及用于促进骨髓间充质干细胞(BM-MSC)成骨分化的生物制剂和用于治疗青少年特发性脊柱侧凸(AIS)的药物组合物。

背景技术

青少年特发性脊柱侧凸(Adolescent idiopathic scoliosis,AIS)是一种复杂的脊柱三维畸形，主要发生在青春期生长期间10至16岁的女孩中。脊柱侧弯进展可能出现外观畸形、后背疼痛、功能障碍，严重者将出现心肺功能受限等生理功能问题，不同程度影响社会活动。流行性病学调查结果显示在青少年中全球AIS发病率约为2-4％，其中约为10％被诊断患有AIS的人需要治疗。目前AIS的治疗包括支具疗法和外科手术矫正；其中全时支撑疗法可能导致背部疼痛和心理障碍，而使用椎弓根螺钉仪器的矫正手术不可避免地会导致严重的手术创伤，螺钉位置不良时甚至造成永久性的灾难性神经或血管受伤。如果能够尽早检测出AIS发病及其进展的风险，就可能及时采取合适的治疗方案，减少治疗延迟带来的痛苦和不便。在AIS的病因和发病机制上的新进展，如探索AIS发病的分子机制，将有可能为AIS检测以及进展预测和治疗提供更便利的方法。

研究表明，与性别和年龄匹配的对照组相比，AIS患者的骨骼生长异常，并且骨矿物质密度(BMD)持续下降。1982年Burner等人首次报道了AIS患者的骨量减少。大约三分之一的AIS患者BMD较差。据报道，低BMD是AIS女孩曲线进展的关键预后因素。有人认为骨量减少可能是导致AIS脊柱畸形的主要因素。许多研究证实，AIS患者的BMD降低了27％～38％。此外，对骨骼成熟的纵向随访显示，超过80％的AIS女孩持续存在骨量减少，提示骨量减少可能是AIS患者骨代谢的终身系统异常。

间充质干细胞(MSC)存在于所有哺乳动物器官的基质中，可分化为成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞。此外，MSC在膜内和软骨内骨形成中都是必不可少的。我们以前证实了AIS患者骨髓(BM)的MSC显示出降低的成骨分化能力。Park等人的研究进一步证实了我们的研究结果。我们和其他人的研究表明，AIS患者的MSC在成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞的发育过程中发生异常分化，鉴于间充质干细胞(MSC)在骨形成和再吸收中的功能特征，我们推测MSC的异常成骨分化与AIS的发病机理有关。然而，在AIS患者中是如何对MSC进行异常调节的仍然是难以捉摸的。

非编码RNA(ncRNA)被称为生命体中“暗物质”，ncRNA所占全基因组的比例与生物种间的复杂等级有着密切的相关性。ncRNA在发育和基因表达中发挥的复杂精确的调控功能解释了基因组的复杂性，同时也为人们从基因表达调控网络的维度来认识生命体的复杂性开启新的天地。越来越多的证据表明，一系列重大疾病的发生发展与非编码RNA调控失衡相关。