[发明专利]一种沃诺拉赞的制备方法

说明书

本发明涉及一种沃诺拉赞的制备方法。本发明所述沃诺拉赞的合成方法，以式3所述2‑溴‑2’‑氟苯乙酮为起始原料，经过与3‑氧代丙酸乙酯反应，生成式39所述4‑(2‑氟苯基)‑2‑甲酰基‑4‑氧代丁酸乙酯，再与与吡啶‑3‑磺酰胺发生环化反应，生成式40所述5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲酸乙酯，再经过还原、取代反应，生成式1所述1‑[5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑基]‑N‑甲基甲胺，即沃诺拉赞。本发明提供了一种沃诺拉赞的制备方法，具有合成步骤少，收率高的特点。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种富马酸沃诺拉赞中间体沃诺拉赞的制备方法。

背景技术

富马酸沃诺拉赞(Vonoprazan Fumarate)是由日本武田公司开发的新型胃酸分泌抑制剂，于2014年12月首次在日本获批上市(商品名为Takecab)，用于胃酸相关疾病的治疗。富马酸沃诺拉赞属于新一代钾离子(K⁺)竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，是一种可逆性质子泵抑制剂。本品进入人体后，在胃壁细胞泌酸的最后步骤，通过抑制K⁺对H⁺-K⁺-ATP酶(质子泵)的结合，终止胃酸的分泌，达到抑酸效果。本品具有强劲、持久的抑制胃酸分泌作用。而沃诺拉赞是富马酸沃诺拉赞最后也是最重要的中间体，沃诺拉赞与富马酸成盐反应即可生成富马酸沃诺拉赞。

沃诺拉赞的化学名称为1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺，CAS号：881681-00-1。其结构如下：

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目前，对于富马酸沃诺拉赞的制备方法国内外已有文献报道，世界专利WO2007026916公布了富马酸沃诺拉赞10的合成方法，其路线如下：

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Scheme 1. WO2007026916报道的合成路线。

制备方法步骤较为繁琐，在合成吡咯环时用到了氯化氢气体，这会对生产设备造成腐蚀，对环境不友好。Scheme 1中在合成化合物8时需先将酯还原成醇，再将醇氧化成醛，这一过程不好控制，在反应过程中会产生大量杂质，不利于工业化生产也不利于最终产品的质量控制。此路线合成沃诺拉赞的总收率不到10%。

世界专利WO2010/098351公布了富马酸沃诺拉赞10的合成方法，其路线如下：

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Scheme 2. WO2010/098351报道的合成路线。

制备方法步骤较为繁琐，在反应过程中同样使用了氯化氢气体，对环境不友好。在化合物13制备化合物8的过程中使用了易燃的Raney Ni，不利于工业化生产。此路线合成沃诺拉赞的总收率约20%。

中国专利CN20100018114公布了富马酸沃诺拉赞10的合成方法，其合成路线如下：

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Scheme 3.CN20100018114报道的合成路线。

制备方法步骤较为繁琐，使用了价格昂贵的铂催化剂和价格较高的原料邻氟苯硼酸，这样大大增加了成本。不仅如此，这一合成路线需要将酯先还原成醇，再将醇氧化成醛，这样在反应过程中会产生大量杂质，不利于大规模生产。此路线合成沃诺拉赞的总收率约19%。