[发明专利]一种含维生素K1的外用制剂及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种含维生素K1的外用制剂及其制备方法。本发明提供的含维生素K1的外用制剂，可用于表皮生长因子受体(EGFR)相关的抗肿瘤药物引起的中重度皮肤毒性，可以有效的治疗EGFR相关的抗肿瘤药物引起的痤疮样皮疹、瘙痒、红肿、皮肤干燥和黏膜炎等症状，可以保证抗EGFR靶向药物的继续治疗。而且本发明提供的含维生素K1的外用制剂可增加维生素K1透过角质层，到达真皮层病灶部位，可以快速减轻表皮生长因子受体相关的抗肿瘤药物引起的中重度皮肤病。另外，本发明提供的含维生素K1的外用制剂制成乳膏剂或凝胶剂，具有水润、清凉、无油腻感的优点，适合全身涂布，更有利于药物疗效的发挥。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种含维生素K1的外用制剂及其制备方法。

背景技术

肿瘤已成为人类健康的最大杀手，人类一直不遗余力的寻找肿瘤治疗的最佳方法。近年来，随着人们对肿瘤发生机制和基因分子分型认识的不断深入，靶向药物的研究逐渐成为肿瘤治疗领域的主要突破点，并受到医学界的普遍重视，越来越多的抗肿瘤分子靶向药物被应用于临床而发挥良好的疗效。抗肿瘤分子靶向药物主要有：阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔单抗和曲妥珠单抗抗体-药物共轭物等，靶向药物在多项肿瘤治疗领域均有突破性进展，大大改善了患者的生存预期。在众多靶向药物中，针对表皮生长因子受体(EGFR)相关的抑制剂或单抗目前应用最为广泛，但是，抗EGFR靶向药物都有一类主要的不良反应：中重度的皮肤毒性。

目前，关于抗EGFR靶向药物引起皮疹的机制尚未完全明确，通常认为对滤泡以及滤泡间细胞表皮生长信号传导通路的干扰是其关键性原因。另有研究认为，EGFR在表皮角化细胞、皮脂腺、外分泌腺体、毛囊滤泡以及上皮脂肪层均有表达，这些细胞主要存在于皮肤的基底层；抑制EGFR后可影响胶质细胞形成细胞的增殖、分化、转移以及黏附，而抗EGFR药物通过增加在基底层的细胞周期依赖性激酶抑制剂P27、角蛋白-1、信号转录和转录激活因子-3的表达，引起基底角质细胞生长的停滞以及过早成熟分化，同时伴有中性粒细胞的释放，由此进一步导致角质细胞凋亡并积聚在表皮下引起皮肤的损伤。这样便可解释抗EGFR靶向药物相关的皮疹主要表现在真皮上层，尤其在滤泡附近，由此导致卵泡破裂和上皮棘层出现混合型炎症反应。皮肤毒性的发生虽很少危及生命，但可严重影响患者的生活质量，甚至因此而中止治疗。

临床上针对抗EGFR药物产生的皮肤毒性，均以抗生素和类固醇激素治疗为主，这些药物的使用仍具有诸多问题。首先，单一药物治疗的效果有限，通常需要患者联合使用抗生素和皮质类固醇药物；其次，用药周期较长，患者在用药2～3周后症状才有所改善，这对于肿瘤患者较大面积的皮肤毒性尤其不适；再者，由于需要对皮肤毒性的再次治疗，由此可能给患者无论是生活质量还是经济负担都带来再一次的打击。因此临床上迫切需要一种起效迅速、疗效确切、安全性高的药物来治疗抗EGFR靶向药物产生的皮肤毒性。

维生素K又称凝血维生素，具有叶绿醌生物活性，有K1、K2、K3、K4等几种类型。K1、K2是天然存在的脂溶性维生素；K3、K4为人工合成的水溶性维生素。其中，药用价值最高的当属维生素K1，目前我国市场上销售的仅有维生素K1注射剂，主要用于各种维生素K缺乏引起的出血性疾病。

董雪等发表了题目为“维生素K1乳剂对西妥昔单抗所致皮肤毒性反应的临床疗效研究”的论文，该论文探讨了0.1％维生素K1乳剂对结直肠癌患者应用西妥昔单抗所致皮肤毒性反应的影响，结果发现0.1％维生素K1有助于改善结肠癌患者应用西妥昔单抗治疗所致皮肤毒性反应中的皮肤瘙痒和皮肤干燥的症状。但该维生素K1乳剂总体有效率较低，原因主要是维生素K1不易透过角质层，难以到达皮疹发生的靶部位真皮层，一定程度上限制了维生素K1在临床上的进一步应用。

然而，研究和开发一种吸收率高，对抗EGFR药物产生的皮肤毒性治疗效果好和稳定性的维生素K1的外用制剂仍是目前亟需解决的难题。

发明内容