[发明专利]一种含有酸基的金鸡纳碱伯胺催化剂及其合成方法和在不对称反应中的应用

说明书

本发明公开了一种含有酸基的金鸡纳碱伯胺催化剂及其合成方法和在不对称反应中的应用，其中含有酸基的金鸡纳碱伯胺催化剂的结构为如下结构式中的一种：本发明催化剂的伯胺可活化α，β‑不饱和脂肪醛的γ位，而6’‑位连接的负离子将与亲电试剂形成离子对，从而提高脂肪醛远端的不对称控制。该催化剂合成步骤简单，反应条件温和，在不对称催化领域应用广泛。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种含有酸基的金鸡纳碱伯胺催化剂及其合成方法和在不对称反应中的应用。

背景技术

手性是自然界的基本特征之一，手性科学的研究有助于人类进一步认识自然界中的基本问题，如生命过程中手性的起源、传递和放大等。手性活性物质已被广泛应用于新药的创制，以手性为特征的新型材料的研究也得到迅速的发展。不对称催化是获得手性分子最直接和最有效的方法之一，开发高选择性、高效的手性催化剂并扩展其在多种有机反应中的应用，已经成为发展不对称催化的核心问题。

金鸡纳碱(Cinchona alkaloids)是一类发现于金鸡纳树及其同属植物的树皮中的主要生物碱，主要包括奎宁、奎尼丁、辛可宁和辛可宁定等。金鸡纳碱具有重要的生物活性，如抗热、抗疟等，曾得到广泛应用。同时，金鸡纳碱在化学合成上作为一种重要的催化剂和配体被应用于各种催化反应特别是不对称催化中。

自1995年，金鸡纳碱衍生的具有高光学活性的伯胺催化剂被Brunner小组首次合成以来(Tetrahedron:Asymmetry1995,6,1699-1702)，其在不对称催化反应尤其是具有挑战性的空间位阻较大的羰基活化反应中，表现出极其优异的催化性能(Synlett2008,1759-1772；Synlett2008,1919-1930；Synthesis2010,1229-1279；Catal.Sci.Technol.2014,4,311-320；Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,9748-9770)。

金鸡纳碱伯胺催化剂可以活化α，β-不饱和脂肪醛γ位的C(sp³)-H键，生成的二烯胺中间体可进一步进行直接不对称官能团化。亲核进攻时，γ位的碳与胺催化剂的手性中心相距较远，不能很好地进行立体控制。而当反应体系中引入手性阴离子如磷酸负离子、羧酸负离子等，可以与亲电试剂E⁺形成手性离子对，从而提高不对称官能团化的对映选择性。

Melchiorre小组发现，α，β-不饱和脂肪醛的γ位进行对映选择性烷基化时，当反应中加入联萘酚骨架的手性磷酸后，反应的对映选择性(93％ee)远高于三氟乙酸所参与的反应(60％ee)。该反应经历S_N1历程，手性磷酸负离子与苄基正离子形成离子对。同时，金鸡纳碱骨架6’-位的羟基也对该反应起到至关重要的作用，即当其6’-位是甲氧基时，无论是转化率还是对映选择性均很低；而当其6’-位是羟基时，作为氢键的给体与磷氧双键的氧原子键合，从过渡态TS中可以看到，亲电位点与亲核位点的距离最终被拉近，同时反应位点的空间环境被固定，从而提高了反应活性和对映选择性(Angew.Chem.,Int.Ed.2010,49,9685)。

根据上述6’-位形成的氢键中间体的关键作用，我们认为将氢键键合的方式改为共价键，直接连接磷酸基团或羧酸基团，从而合成新型的含有酸基的伯胺催化剂。

发明内容

本发明旨在提供一种含有酸基的金鸡纳碱伯胺催化剂及其合成方法和在不对称反应中的应用。该催化剂的伯胺可活化α，β-不饱和脂肪醛的γ位，而6’-位连接的负离子将与亲电试剂形成离子对，从而提高脂肪醛远端的不对称控制。该催化剂合成步骤简单，反应条件温和，在不对称催化领域应用广泛。

本发明含有酸基的金鸡纳碱伯胺催化剂，其结构为如下结构式中的一种：