[发明专利]吴茱萸次碱-NO供体偶联物及其应用

说明书

本发明公开了吴茱萸次碱‑NO供体偶联物，化学结构式如式Ⅰ、式II和式ⅠII所示，以及吴茱萸次碱‑NO供体偶联物在制备促降钙素基因相关肽(CGRP)释放药物中的应用及在制备治疗高血压等药物中的应用。

技术领域

本发明属于药物化合物和药物技术领域，具体涉及一类吴茱萸次碱-NO供体偶联物，该类化合物为活性成分的药物组合物，以及该类化合物和其药物组合物在在制备促降钙素基因相关肽(CGRP)释放药物和在制备治疗高血压等药物中的应用。

背景技术

高血压是现代社会的一种常见慢性病，也是心肌梗死、心衰、中风等心血管疾病的主要危险因素。目前中国高血压患者已突破3.3亿，每年新增高血压病例1000万(中华高血压杂志2011，701)。目前，WHO推荐的一线降压药包括噻嗪类利尿剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体拮抗剂等五大类，这些药物多数是上世纪90年代以前开发出来的，近20年抗高血压药物没有创新。临床上治疗高血压以多种药物联合应用为特征的多重药物疗法为主，上述药物/疗法的应用可有效的控制血压并减少心血管并发症的发生，但用药量大，药物相互作用复杂，毒副作用严重，患者依从性差，并仍然存在15-20％难治性高血压患者。

降钙素基因相关肽(CGRP)是目前已知最强的舒血管物质，是辣椒素敏感感觉神经的主要递质，广泛分布于心血管组织。在原发性高血压患者和自发性高血压大鼠模型的血浆中CGRP的浓度显著降低，提示CGRP可能在高血压的发生发展中起到重要的作用(JHypertens 1992，10，1227；Regul.Pept.2003，114，175)。外源性给予高血压患者或动物CGRP均可显著降低血压，但其本身在血液中半衰期短(10mins)，临床应用受限。CGRP除具有强效舒血管作用外，还能有效抑制血管重构和保护血管内皮，减轻心肌缺血损伤，抑制心肌成纤维细胞增殖及心脏重构等(Eur.J.Pharmacol.2012，679，117)。因此，调节内源性CGRP的合成与释放可能是新一代抗高血压药物发现的新途径。

CGRP的合成与释放受多种因素的调节，其中瞬时受体位点通道香草酸1型受体(TRPV1)和瞬时受体位点通道锚蛋白1型受体(TRPA1)是调节CGRP合成与释放的关键受体。刺激性信号、内源性配体以及信使分子(H₂S、NO等)均通过激动感觉神经元的离子通道TRPV1或TRPA1，引起Ca²⁺内流，从而促进CGRP的合成与释放。

吴茱萸次碱(Rutaecarpine，Rut)是传统中药吴茱萸(Evodia rutaecarpa)的主要活性成分。Rut可通过激活TRPV1促进CGRP的合成与释放，从而表现出广泛的生物活性，如胡高云等报道Rut及其衍生物具有强效舒血管和降血压活性(Bioorganic and medicinalchemistry，2009，17，2351-2359)，司书毅等报道吴茱萸次碱可上调ABCA1、CLA-1/SR-B1、LXRα以及激活PPARγ的激动剂用途，用于治疗和/或预防动脉粥样硬化等疾病(专利号：ZL201110067053.1)，李岱等发现吴茱萸次碱可用于治疗银屑病(专利公开号：201010253222.6)，刘飞等报道一类硫杂吴茱萸次碱具有强效抗肿瘤作用，尤其对人乳腺癌、结肠癌、卵巢癌效果较好(专利公开号：201710616006.5)，黄志纾等报道氨基取代吴茱萸次碱可显著减少3T3-L1脂肪细胞的脂肪蓄积，并能减少高果糖诱导的FAO大鼠肝细胞脂肪蓄积，可减轻肥胖症状和缓解脂肪肝(专利号：ZL201210302084.5)。此外，最近上海壹志医药科技有限公司报道吴茱萸次碱可用于防治稻瘟病(专利公开号：201410766828.8)。