[发明专利]一种高纯度肝素季铵盐的制备方法及其应用

权利要求书

1.一种高纯度肝素季铵盐的制备方法，其特征在于，以肝素和季铵盐为原料，制得高纯度肝素季铵盐，以高纯度肝素苄索氯铵盐为原料进行酯化反应得到肝素苄酯；

包括以下步骤：

①将肝素和苄索氯铵按一定比例各溶解于纯化水中，再将两种溶液混合，使肝素和苄索氯铵在水相中反应，肝素苄索氯铵盐从水相中大量析出，将沉淀分离后溶于适量的能与水互溶的有机溶媒中，至样品全部溶解；

②搅拌步骤①所得溶液中，并加入适量的纯化水，肝素苄索氯铵盐将再次析出，将固相沉淀物与液相混合溶剂分离；

③检测肝素苄索氯铵盐中游离苄索氯铵的含量，再将肝素苄索氯铵盐减压干燥，得到高纯度的肝素苄索氯铵盐，用于制备依诺肝素钠；

④将步骤③所得高纯度的肝素苄索氯铵盐溶于非水体系中与氯化苄进行酯化反应，反应结束后，向体系中加入与水互溶的有机溶媒，将沉淀出的肝素苄酯分离，再用甲醇洗涤后，减压干燥，得到肝素苄酯；

⑤将步骤④所得肝素苄酯用纯化水溶解，至浓度为2-10％，加热至55-65℃，再加入肝素苄酯重量8-12％的氢氧化钠，进行β裂解反应，反应1-2小时后，加入2-4倍甲醇，析出依诺肝素钠；

⑥将步骤⑤中所得依诺肝素钠沉淀用纯化水溶解，至浓度为10-20％，用0.22微米滤膜进行一级或二级过滤后冷冻干燥，得到成品依诺肝素钠；

步骤①中所述，肝素和苄索氯铵物料比为1:2-1:3，肝素水溶液浓度为5-15％(w/v)，苄索氯铵溶液的浓度为15-25％(w/v)；步骤①中所述与水互溶的有机溶媒指醇类溶剂；

步骤②中所述的适量的纯化水为步骤①所得肝素苄索氯铵盐溶液体积的1-10倍；

所述步骤③检测肝素苄索氯铵盐中游离苄索氯铵的含量前，重复步骤②；步骤③中所述的肝素苄索氯铵盐中游离苄索氯铵含量控制在1.0％以内；

步骤④中所述的非水体系指二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺的混合物。